Neuron | 王军课题组揭示同一类神经元内编码酒精复发与消退的双重记忆机制 ...

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成瘾行为最突出的特征之一，是即使经过长期戒断（abstinence），个体仍然极易复发（relapse）。传统观点认为，复发源于大脑中顽固存在的“药物记忆”，而消退训练（extinction training）则通过形成新的记忆来抑制这一过程。消退训练是一种经典的行为学策略，通过持续取消原本维持某一行为的奖励或强化，使该行为逐渐减弱甚至消失，是经典条件反射和操作性条件反射中的核心原理之一，并被广泛应用于临床治疗中。然而，这两种相互对抗的记忆究竟如何在大脑中共存，以及它们在神经层面如何被编码，一直缺乏清晰认识。
; a/ i3 w' w" _3 q" O8 `$ P2026年4月14日，德州农工大学王军教授课题组及第一作者谢雪宜在Neuron发表了研究Dual-engram architecture within a single striatal cell type distinctly controls alcohol relapse and extinction，提出了一个颠覆性模型：复发记忆与消退记忆并非存储于不同细胞类型，而是存在于同一种神经元内部的不同“记忆集合（engram ensemble）”。

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在经典模型中，纹状体的两类投射神经元通常被认为承担对立功能：D1受体表达的直接通路神经元（direct-pathway medium spiny neurons, dMSNs）促进动作执行，而D2受体表达的间接通路神经元则抑制行为。然而，该研究发现，即使在同一类dMSNs内部，也可以根据不同学习经历形成功能完全相反的神经元群体。一部分dMSNs在酒精获取阶段（acquisition）被招募，编码促进复发的酒精相关记忆；另一部分则在消退训练（extinction training）阶段被招募，编码抑制复发的消退记忆。
) ^8 j  P0 R, W: T5 a# J研究利用操作性酒精自给模型（operant alcohol self-administration），对小鼠进行长期训练，并在不同学习阶段标记被激活的神经元。结果显示，在酒精获取阶段被激活的dMSNs，在后续复发测试（rEInstatement test）中会被优先重新激活，并且其激活程度与动物的酒精寻求行为显著相关，表明其编码了酒精相关记忆。相比之下，在消退训练阶段被激活的神经元则很少参与复发过程。这些结果说明，不同学习阶段分别招募了功能不同的记忆集合（engram ensembles）。
尽管这两类神经元属于同一种细胞类型，但它们在空间分布上存在明显差异。消退相关神经元更倾向于分布在纹状体的striosome区，而复发相关神经元则更广泛分布于matrix区域。由于striosome神经元可以直接抑制多巴胺神经元，这一结构特征为其在行为抑制中的作用提供了重要的神经基础。
. l4 ~7 J7 G5 S$ d( a在此基础上，进一步的因果操控实验表明，这两类神经元在行为上具有相反作用。抑制获取阶段招募的神经元可以显著降低酒精复发，而激活消退阶段招募的神经元则能够主动抑制复发行为。相反，当抑制这些消退相关神经元时，动物的复发行为反而增强。这些结果表明，复发与消退行为是由两套相互竞争的记忆系统共同调控的。
2 g; O# P1 o: a, x2 s: ^& ]在机制层面，该研究进一步揭示，酒精相关记忆的物理基础在于突触连接的特异性增强。来自内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）的输入，在酒精学习过程中会选择性增强其与被招募dMSNs之间的突触连接，并且这种增强具有长期稳定性。更重要的是，这种突触可塑性仅发生在被共同激活的神经元之间，体现出高度的输入特异性和细胞特异性。
2 Y  f. j# C) P8 _7 L7 o为了验证这种突触增强是否足以构成记忆本身，研究者进一步通过光遗传手段人工诱导mPFC到dMSN的突触增强。结果发现，即使在没有酒精暴露的情况下，仅通过这种人工诱导的突触可塑性，也可以使动物形成类似酒精相关的行为模式，并在提示信号下表现出复发样行为。这一结果表明，突触层面的改变不仅与记忆相关，而且本身就是记忆的关键载体。
3 O! T  Q* X$ E. E总体而言，该研究提出了一个新的框架：在同一类神经元中，可以通过不同的记忆集合编码相互对立的行为信息。复发与消退并非简单的“记忆强弱”关系，而是两套记忆系统之间的动态竞争。这一发现不仅加深了我们对成瘾神经机制的理解，也为未来通过精准调控特定神经元群体或突触连接来干预成瘾行为提供了新的思路。
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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.03.023

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