NAR丨高珊课题组在发表溴结构域蛋白IBD1调控转录稳态的新机制 ...

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真核生物的基因表达通过组蛋白修饰与染色质重塑之间的相互作用实现动态调控，但这两者如何协调运作仍不完全清楚。 近日，中国海洋大学高珊教授课题组 在 NuclEIc Acids Research 杂志发表题为

Bromodomain protein IBD1 bridges histone acetylation and H2A.Z deposition to fine-tune transcription

（ 溴结构域蛋白 IBD1 连接组蛋白乙酰化与 H2A.Z 添加从而精准调控转录 ） 的研究成果。该研究以 单细胞真核 模式生物嗜热四膜虫（ Tetrahymena  thermophila ）为体系，发现IBD1溴结构域可特异性识别H3K9/K14双乙酰化修饰H3K9/K14ac），并招募SWR复合体组分蛋白ARP6从而促进组蛋白变体H2A.Z被精准添加至染色质中。 当 “ 组蛋白乙酰化 - IBD1 - H2A.Z” 这一 调控 轴 受到 扰动 时，会引发基因的异常高表达， 表明 H2A.Z 在基因表达调控上具有 双重功能 ： 在维持基础转录水平的同时，抑制 转录 异常激活（图1。 这一发现为深入解析 H2A.Z 的生物学功能提供了 新数据 ，也为理解染色质修饰与组蛋白变体在基因表达调控中的协同机制提供了新视角。
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/ x1 a: }' `2 g+ d图 1 . 溴 结构域蛋白 IBD1 调控转录稳态 的 模式图 。
在 四膜虫中 ， H2A.Z 仅分布于转录活跃的大核， 富集于转录活跃 的 基因区域，尤其偏向基因 5 ′ 端，并与基因表达水平呈正相关。这提示 H2A.Z 与转录 活跃 密切相关，也为后续解析其调控功能提供了基础。
进一步的序列与功能分析显示， IBD1 含有保守的 溴 结构域（ bromodomain ， BRD ），该结构 域能够 识别组蛋白乙酰化修饰。当 BRD 发生突变（ IBD1-BRDmut ）时， IBD1 在基因 5′ 端的富集明显下降；而无论是 IBD1 缺失（ Δ IBD1 ）还是 BRD 突变， 都会 导致 ARP6 在基因 5′ 端的富集下降 ， 由于 ARP6 是 负责 H2A.Z 添加 的 SWR 复合体 的组分蛋白， 这一变化进一步导致 H2A.Z 在基因 5′ 端的 分布下降 。
2 a( Z" }: i' R  f# x9 _团队随后探究了 IBD1 所识别的组蛋白乙酰化底物，发现 IBD1 偏好性识别 H3K9/K14 双乙酰化（ H3K9/K14ac ）。 H3K9/K14ac 与 H2A.Z 的基因组分布特征也 高度相似 ，倾向于分布在 基因 区 5′ 端 ；同时， IBD1 、 H2A.Z 以及 H3K9/K14ac 富集的基因也高度重叠。将 H3K9 突变为 Q （ H3K9Q-RS ）后， IBD1 、 ARP6 以及 H2A.Z 的 基因 区 5′ 端 分布均降低。
进一步研究 发现， IBD1 功能受损（ Δ IBD1 或 BRD mut ）会引起 广泛 的转录上调，并伴随 H2A.Z 的基因区 5 ′ 分布 整体下降 ； ARP6 敲低 （ ARP6 -KD ） 也产生类似的广泛转录上调 。此外 ， H2A.Z 、 IBD1 、 H3K9/K14ac 与 Pol II 转录基因 的 表达 水平 呈正相关 ； 同时， H2A.Z 与 H3K9/K14ac 的富集水平彼此呈正相关 ，且二者均与较高的转录活性相关。 特别是 在同时富集 IBD1 、 H3K9/K14ac 和 H2A.Z （ triple+ ）的基因中， IBD1 缺失或 BRD 突变 会 导致 H2A.Z 分布 显著下降并伴随转录明显升高 。 这种变化在 高表达 基因中更为突出： H2A.Z 下降幅度 更 大，转录上调也 更 为明显。这些结果表明， H2A.Z 不仅与转录活性 正 相关，还在高 乙酰化基因 中发挥抑制转录过度激活的重要作用。在表型 方面 ，这种转录 失调 带来了 严重的生理影响 ： Δ IBD1 和 IBD1-BRDmut 细胞生长速率 相较野生型大幅度 下降 。
综上， 该 研究建立了 新的分子 调控通路：IBD1通过其溴结构域识别组蛋白乙酰化（尤其是 H3K9/K14ac ）被招募至染色质，随后介导SWR复合体（ARP6）在基因区5′端添加H2A.Z，从而维持转录稳态与细胞正常生长。
该研究由 中国海洋大学 进化所原生动物学团队 高珊 教授课题组 完成。高珊 教授课题组 博士生 张 喆 、李海程 ，以及硕士毕业生鞠艾利 为该文章的共同第一作者 ，王媛媛副教授和高珊教授为文章的通讯作者。 高珊 教授课题组 博士 毕业生叶飞，魏帆，刘永强，博士生 牛俊骅 ， 硕士生蒋泓桢对该工作 亦有重要贡献。
" K0 d$ O$ R4 D原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/54/4/gkag148/8494756
5 b7 f. t, l3 I' R制版人： 十一
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