JBC | 吴旭东课题组揭示PcG修饰动态调控新机制，刷新表观遗传经典认知 ...

彼岸到花开

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# V; v, \$ t! W( y: c' U多梳家族（ Polycomb Group, PcG ）蛋白 通过沉积 H2AK119ub1 和 H3K27me3 两种抑制性组蛋白修饰，沉默发育相关基因，精准维持细胞命运。领域内长期认为， BAP1  和  UTX  作为特异性擦除酶 （ eraser ） ，依靠催化活性移除上述修饰，以解除基因抑制、启动转录程序。
5 y& {# E; z1 G# V7 n) y0 ]6 B近日， 天津医科大学吴旭东课题组 在JournalBiologicalChemistry发表的 最新研究打破了这一固有认知 ，文章题为：BAP1 and UTX are dispensable for transcription-drivenPolycomberasure but essential for enhancer establishment。借助生长素诱导的AID快速蛋白降解系统，他们发现转录本身即可驱动PcG修饰解离（无需 BAP1/UTX 酶活），而二者的真实功能是在细胞命运转换中构建增强子。


: u& p* r+ F- `' E; k; T, x研究首先利用 维甲酸 （ RA ）诱导小鼠胚胎干细胞分化，动态追踪 PcG 靶基因启动子 两种抑制性修饰的 变化， 揭示出显著的清除时间差： RA 处理 3 小时后 H2AK119ub1 迅速降至基线，而 H3K27me3 需 24 小时才明显下降。该差异本质源于两种组蛋白及其变体的周转速率不同。
为明确 BAP1/UTX 是否为修饰解离所必需，团队构建了 BAP1 AID 和 UTX AID 快速降解细胞系。 IAA  处理 2 小时快速耗竭蛋白后， RA 诱导的 PcG  靶基因激活及抑制性修饰清除动力学均与对照组无显著差异；进一步研究发现，转录延伸是 PcG 脱离染色质的核心驱动力，使用转录抑制剂 DRB 阻断 RNA 聚合酶延伸后， PcG 则 无法脱离， 相应 修饰亦无法清除。综上，基因激活时 PcG 标记的解离并不依赖 BAP1/UTX 的擦除活性，仅 BAP1 参与维持基因组本底 H2AK119ub1 的稳态水平。

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在厘清传统认知误区后，研究团队进一步聚焦 BAP1 、 UTX 的真实生物学功能 。 采用 FGF/Activin （ FA ）诱导分化体系，模拟原始态干细胞向始发态转换，解析二者在 新生 增强 子建立中的作用。 已有 研究 显示 UTX 作为 支架 招募 COMPASS 复合物，以完全 非催化方式参与增强子建立；而 ASXL 蛋白可结合 MLL3/4 并招募 BAP1 至增强子区域，提示 BAP1 亦存在非催化功能。通过野生型  BAP1 与去泛素酶失活突变体 C91A 的回补实验，团队解析出 BAP1 的双重作用：（ 1 ）支架功能为主 ，即 B AP1 复合体招募 MLL4 至新生增强子，蛋白耗竭后 H3K4me1 与 MLL4 富集显著降低；（ 2 ）催化功能为辅 ，即 BAP1 的去泛素酶活性限制基因组异常 H2AK119ub1 的累积，过量泛素修饰会拮抗 COMPASS  复合物活性，阻碍增强子成熟，仅回补酶活突变体只能部分挽救增强子建立缺陷。

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该研究提出 全新调控模型：启动子 PcG 标记的清除由转录直接驱动，无需 BAP1/UTX  的 eraser 活性；在细胞命运转换过程中， UTX 仅以支架功能参与增强子组装，而 BAP1 兼具支架与催化双重作用 。 值得注意的是， BAP1 胚系突变与葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、肾癌等家族性肿瘤综合征密切相关， UTX （ KDM6A ）突变则被报道与 Kabuki 综合征等多种发育障碍及多种血液系统肿瘤相关。本研究揭示的全新调控机制， 为理解这些疾病的表观遗传失调提供了新的理论框架 。
* M4 l% D5 \% L研究团队同时客观指出，该成果仍存在进一步探索空间。当前研究结论均基于体外干细胞模型获得，尚未开展体内动物模型的功能验证；同时， BAP1 、 UTX 与 MLL4 等核心调控因子的直接相互作用生化证据仍需补充。此外， PcG 修饰清除、增强子建立的调控模式是否存在组织、发育阶段的特异性差异，后续仍需深入挖掘。
天津医科大学 肿瘤医院博士后宫美晗 、 细胞生物学系博士研究生 李 譞 媛 为论文的共同第一作者，吴旭东教授为通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113415
1 F/ p& H: k7 V8 N& t" u0 ~2 d制版人：十一
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