复旦大学最新Cell：陈剑峰/温娅婷等开发靶向外周5-HT2AR受体小分子激动剂， ...

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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
癌症是全球范围内导致发病率和死亡率的主要原因之一。尽管经典致幻剂（例如麦角酸二乙酰胺，LSD）已被用于临床治疗癌症相关精神疾病（例如癌症相关抑郁、焦虑），但其对肿瘤进展的影响，目前尚不明确。
6 h9 @# Y, P) W+ _4 W7 d# u1 q' [复旦大学基础医学院陈剑峰教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员、上海科技大学 iHuman 研究所程建军研究员、上海交通大学肿瘤研究所王诗慧副研究员、海军军医大学第一附属医院（长海医院）张卫教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾艺研究员作为共同通讯作者；复旦大学基础医学院博士后温娅婷作为第一作者兼共同通讯作者，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心唐凌杰博士、任清菲博士，上海科技大学 iHuman 研究所助理研究员段文文，上海市肺科医院博士后倪杨玥，上海市浦东医院副研究员陈世阳及长海医院博士生陈俊作为共同第一作者，在国际顶尖学术期刊Cell上 发表 了题为：Targeting peripheral 5-HT 2A R enhances antitumor immunity in colorectal cancer 的研究论文。

6 C2 |$ I+ O% V1 s7 P该研究系统性解析了麦角酸二乙酰胺（LSD） 调控结直肠癌抗肿瘤免疫的全新作用机制，并通过结构改造开发出了 无法穿透血脑屏障、仅选择性作用于外周 5-HT2AR 的小分子激动剂——IHCH-8110，从而消除其致幻副作用 ， 在结直肠癌临床前模型中增强了抗肿瘤 CD8+ T 细胞免疫，并改善了 PD-1 阻断疗法的治疗效果。

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$ C. T; B  G( x- W# d癌症是全球主要的死亡原因之一，同时也是一种改变人生的重大事件，常引发严重的心理疾病。癌症患者可能经历显著的精神困扰，而这种困扰被认为与较差的医疗预后相关。患有抑郁症的癌症患者报告的健康相关生活质量评分更低，且死亡率高于无抑郁症状的患者。
! X) Z$ i7 Y* N- @几十年来，相关临床试验一直在进行，以证明使用血清素类致幻剂（例如麦角酸二乙酰胺，LSD）可能改善癌症相关的心理困扰和医疗结局，这类药物主要通过激活中枢神经系统中的血清素 2A 受体（5-HT2AR）产生致幻效应。
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$ @, S8 _/ f3 J3 D5-HT2AR 是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR），在介导血清素（也叫做 5-羟色胺）的作用中发挥着关键作用。血清素是一种对情绪调节、认知、感知和行为至关重要的神经递质。
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- I* y0 `2 s0 p* M" U- Y4 ^0 F; [) ^. Z2 E5-HT2AR 主要在中枢神经系统中表达，在前额叶皮层、丘脑和基底节等区域密度较高，参与多种神经功能，它也表达于肠道黏膜及黏膜下丛。大量研究表明，5-HT2AR 在大脑中发挥重要作用，尤其参与认知、情绪和记忆等过程。一些其他研究也阐明了外周 5-HT2AR 在肠道病理生理中的调控作用。例如，选择性 5-HT2AR 拮抗剂酮替芬通过阻断受体，可改善结肠炎模型中的炎症反应。溴麦角酸二乙胺通过竞争性抑制血清素结合，可抑制结直肠癌（CRC）细胞增殖。此外，还有研究表明，激动剂激活结肠胆碱能神经元中的 5-HT2AR 可促进肠道上皮再生。
+ w) m9 J9 m; w3 J: R上述研究提示，外周 5-HT2AR 信号通路在肠道疾病（包括结直肠癌）中可能具有潜在作用。然而，目前的研究主要集中在麦角酸二乙酰胺（LSD）通过靶向中枢神经系统中的 5-HT2AR 来缓解癌症相关精神共病的能力，而外周 5-HT2AR参与调控结直肠癌发生所介导的潜在治疗效应，仍鲜有探索。此外，经典血清素类致幻剂本身具有穿透血脑屏障的特性，这使得在不同时激活中枢神经系统的情况下实现对外周 5-HT2AR 的选择性靶向，存在固有困难。
& |1 a2 x( G  e. Y在这项最新研究中，研究团队发现，麦角酸二乙酰胺（LSD）通过靶向5-HT2AR，可增强 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并抑制结直肠癌（CRC）的生长。
为利用这一作用的同时避免致幻效应，研究团队开发了IHCH-8110，这是一种无法穿透血脑屏障、仅选择性作用于外周 5-HT2AR 的激动剂。研究团队进一步证实，IHCH-8110 通过激活肠神经胶质细胞上的 5-HT2AR，诱导 CXCL10 和 IL-18 的表达，从而促进CD8+ T 细胞在肿瘤微环境中的募集和效应功能极化，进而抑制结直肠癌的进展。通过将免疫“冷肿瘤”型结直肠癌转化为更具免疫响应性的“热肿瘤”状态，IHCH-8110 显著增强了 PD-1 阻断疗法的治疗效果。
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该研究的核心发现：
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  ) Q$ V8 n2 O( f4 V$ O- TLSD 通过激活 5-HT2AR 抑制结直肠癌进展；
  
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  非血脑屏障穿透性的 5-HT2AR 激动剂——IHCH-8110，可选择性靶向外周 5-HT2AR；
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  0 I! C2 f* G& P3 _9 a- oIHCH-8110 激活肠神经胶质细胞上的 5-HT2AR 并促进抗肿瘤免疫；
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  6 M; y# y% _# p' NIHCH-8110 可使免疫“冷肿瘤”型结直肠癌对 PD-1 阻断疗法敏感。
  
  

+ f2 l4 e4 p' x! g( i7 m综上所述，这项研究揭示了肠神经系统中 5-HT2AR 信号通路在调控抗肿瘤免疫中的关键作用，并支持外周 5-HT2AR 激动剂作为结直肠癌免疫治疗的一种新策略。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00826-3