细胞·代谢 | 上海交通大学洪洁团队为炎症性肠病治疗增效 ...

星空物语H4

抗肿瘤坏死因子抗体是治疗炎症性肠病的一线药物，但临床上面临一个棘手问题：约10%至45%的患者在诱导治疗后出现原发性无应答，另有23%至55%的患者在一年内继发性失应答。为何同样一种药物，在不同患者身上效果差异悬殊？肠道微生物是否在暗中扮演着关键角色？这一问题长期悬而未决。
, j- n. s& S4 Y, D. u+ a& r近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科洪洁教授团队（通讯作者还包括曹之军、宣宝琴、许啸涛）在《细胞·代谢》杂志上发表题为《微生物磷酸酮醇酶通过组蛋白乳酸化提高抗TNF疗法在炎症性肠病中的疗效》的研究论文。该研究系统揭示了肠道细菌来源的磷酸酮醇酶如何通过重塑巨噬细胞葡萄糖代谢、诱导乳酸化修饰，进而扩增调节性T细胞，最终提升抗TNF抗体的治疗响应率。
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研究团队首先对炎症性肠病患者进行粪便菌群移植实验，发现移植了临床缓解期患者菌群的小鼠，在接受抗TNF治疗后肠道炎症明显减轻。通过宏基因组测序，研究者从缓解期患者的粪便中筛选出多个富集的KO功能基因，其中排名第一的正是编码磷酸酮醇酶的基因。在小鼠结肠炎模型中，过表达该酶的大肠杆菌显著增强了抗TNF抗体的疗效，而其他四个候选基因则未见类似效果。
0 P( A2 t7 e8 r) L进一步的机制探索表明，磷酸酮醇酶通过细菌外膜囊泡被递送至宿主巨噬细胞内部。该酶能重编程巨噬细胞的糖代谢流向，增加乳酸产量。升高的乳酸诱导组蛋白H4第12位赖氨酸发生乳酸化修饰，进而上调5-羟色胺转运体的表达。巨噬细胞因此摄取更多5-羟色胺，并将其代谢为5-羟吲哚乙酸。后者可抑制TNF-α转换酶的活性，减少跨膜TNF向可溶性TNF的剪切，从而在细胞表面保留更多跨膜TNF。这些跨膜TNF与调节性T细胞上的TNFR2受体结合，促进调节性T细胞的增殖与分化，最终建立起巨噬细胞向调节性T细胞的免疫抑制级联反应。
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8 s' ?# P. F5 ^6 x% R6 v& s$ l研究团队还开展了一项前瞻性小规模临床试验。结果显示，在抗TNF抗体诱导治疗基础上，联合口服长双歧杆菌（一种天然携带磷酸酮醇酶基因的益生菌）的患者，14周后临床缓解率显著优于单用抗TNF抗体的患者，且血清抗体药物浓度更高，内镜下黏膜愈合趋势也更佳。
/ x* ?. @( P& y3 i8 j该研究不仅为理解肠道微生物如何影响生物制剂疗效提供了全新视角，更重要的是，提出了一种简单可行的临床策略——补充产磷酸酮醇酶的益生菌——来帮助那些对抗TNF抗体响应不佳的炎症性肠病患者。
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