Blood | 陈万金/罗巍课题组合作揭示BPNT1为维生素B₁₂缺乏症新致病基因 ...

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5 ~& |1 A2 m& q0 E维生素B12是一种人体必需的水溶性维生素，是DNA合成、红细胞生成、髓鞘维持及神经功能正常运转的重要辅因子。维生素B12缺乏症（Vitamin B12 deficiency）在全球范围内并不少见，其合并患病率可达约17%【1,2】。该病可累及神经系统，表现为手足麻木、共济失调、行走不稳，严重者可发生亚急性联合变性；同时也常伴有巨幼细胞性贫血、乏力、面色苍白等血液系统表现。其病因包括摄入不足、胃肠吸收障碍、药物影响及遗传因素等。若未能及时诊治，可能导致不可逆性神经损伤。对于反复发作或常规治疗效果欠佳的患者，其潜在遗传学机制仍有待进一步阐明。
近日，福建医科大学附属第一医院神经内科陈万金课题组、浙江大学医学院附属第二医院罗巍课题组合作在Blood发表题为Biallelic loss-of-function mutations inBPNT1cause vitamin B12-dependent megaloblastic anemia的研究。该研究揭示，BPNT1缺陷可导致其底物核苷酸在回肠内异常蓄积，继而引发核糖体功能障碍，影响维生素B12受体蛋白的翻译表达，最终导致维生素B12吸收障碍和缺乏症。该研究首次报道人类BPNT1基因缺陷可导致遗传性维生素B12缺乏症，不仅拓展了该疾病的遗传学谱系，也为其临床诊断、发病机制阐明及精准治疗提供了新的依据。
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研究人员首先在反复发作的维生素B12缺乏症患者队列中，通过遗传学分析鉴定了双等位基因BPNT1功能缺失突变。BPNT1基因缺陷的患者主要表现为行走不稳、肢体麻木等神经系统症状，同时伴有典型的巨幼细胞性贫血、高同型半胱氨酸血症、反复流产等维生素B12缺乏症的特征。值得一提的是，患者常规口服维生素B12无效，高度依赖肠外维生素B12治疗（如肌肉或静脉给药），提示BPNT1缺失影响肠道吸收维生素B12。
为阐明致病机制，研究团队构建了Bpnt1敲除小鼠模型，发现Bpnt1缺失可导致上游代谢产物3′-磷酸腺苷-5′-磷酸（3′-phosphoadenosine 5′-phosphate，PAP）蓄积于回肠，造成rRNA代谢异常、核仁融合、核糖体功能障碍。进一步分析发现，回肠上皮细胞中维生素B12受体翻译效率下降，引起回肠维生素B12吸收障碍，揭示了BPNT1突变导致遗传性维生素B12缺乏的关键机制。
6 P+ i( P: W; h' k9 T. ~综上，该研究在首次发现人类BPNT1基因缺陷可导致遗传性维生素B12缺乏症，证实BPNT1是该疾病新的致病基因。该发现拓展了遗传性维生素B12缺乏症的遗传学谱系，深化了对其发病机制的认识，并为临床遗传学筛查、早期诊断及精准干预提供了新的依据和线索。
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图1. BPNT1介导回肠上皮细胞维生素B12吸收调控机制示意图
福建医科大学附属第一医院医师曾一恒和福建医科大学博士研究生李云虹为本文共同第一作者。福建医科大学附属第一医院神经内科陈万金教授、浙江大学医学院附属第二医院罗巍教授为本文的共同通信作者。福建医科大学附属第一医院血液科杨婷教授、河南省人民医院曹春艳主任在本研究中提供了大力帮助。福建医科大学研究生左丹丹、袁茹莹、方敏堃、肖文浩、林滨滨等共同参与了该项研究。
原文链接：doi.org/10.1182/blood.2026033550
制版人： 十一
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