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近日，同济大学医学院附属同济医院李婧/杨长青/夏璐团队一项发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，首次在免疫细胞中发现了一个全新的信号轴，它像引擎一样驱动着代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原非酒精性脂肪性肝病）向炎症、纤维化乃至肝癌发展。更重要的是，研究团队不仅阐明了其分子机制，还通过虚拟筛选找到了靶向该通路的先导化合物，并成功构建了可精准递送至肝脏巨噬细胞的纳米颗粒，在动物模型中显著改善了疾病。这项研究为开发治疗MASLD及相关代谢性炎症疾病的新药提供了全新的机制框架和极具前景的候选策略。6 _1 f: ^1 e. n& p0 Y7 n
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0 ^- b* x/ Z4 D7 H3 I工作模型：髓系Mas-PKM2-Spi1乳酰化轴促进MASLD进展，并可被MM@NP-TFDG靶向干预* c5 k/ u) E, q/ b/ T* p
核心发现：骨髓细胞中的“Mas-PKM2-Spi1乳酰化轴”
* Z8 t& G/ m3 H6 ^1 vMASLD影响着全球超三分之一的成年人，其核心特征之一是肝脏内持续且无法消退的炎症，但具体机制不明。本研究将目光聚焦于肝脏中具有关键免疫调节作用的骨髓细胞。
4 N% W( t1 ]/ B/ m( ]研究团队首先在人类MASLD患者和小鼠模型的肝脏骨髓细胞中，均发现一种名为Mas的G蛋白偶联受体显著上调，且其表达水平与疾病严重程度正相关。通过构建髓系细胞特异性敲除Mas1基因的小鼠，他们证实删除该基因可通过减轻肝脏脂肪堆积、抑制炎症反应，显著缓解高脂饮食诱导的MASLD。
8 @% r. {: T7 H深入的机制研究表明，Mas并非孤立行动。它在病理状态下会与糖酵解的关键限速酶PKM2直接结合。这种相互作用稳定了PKM2的二聚体形式，并促使其进入细胞核。在细胞内，PKM2驱动的糖酵解过程会产生大量乳酸。研究首次发现，这些乳酸会催化转录因子Spi1在第208位赖氨酸（K208）发生一种名为“乳酰化”的翻译后修饰。
* _5 V- T4 Y7 Y- C1 A2 C1 K, j机制解析：“乳酰化”如何点燃炎症之火？
" W' q5 v. x9 f& S* @* }# H) }! SSpi1的K208位点位于其DNA结合结构域，该位点的乳酰化修饰极大地增强了Spi1在细胞核内的滞留及其与DNA的结合能力。被激活的Spi1随后结合到一系列促炎、促衰老基因的启动子区域，强力驱动这些被称为“衰老相关分泌表型”（SASP）的基因表达。SASP是细胞衰老和慢性炎症的核心特征，会进一步招募更多免疫细胞，形成恶性循环，推动MASLD向更严重的阶段发展。2 f: L+ V8 N, w$ _, f
因此，这条“Mas-PKM2-Spi1乳酰化轴”构成了一个完整的致病链条：骨髓细胞中Mas表达上调 → 与PKM2结合增强糖酵解和乳酸产生 → 乳酸驱动Spi1发生K208乳酰化 → 激活SASP相关基因转录 → 引发并维持肝脏的炎症性衰老环境，加速疾病进展。/ i7 l/ l" G% M- q6 N, `1 i4 f
临床转化：虚拟筛选发现抑制剂，纳米技术实现精准打击% x% p( @2 ^9 q# t, b& V
在揭示这一新机制的同时，研究团队致力于寻找干预策略。他们通过虚拟筛选了77,900种化合物，最终锁定了一种天然多酚化合物：茶黄素-3,3‘-双没食子酸酯（TFDG）。实验证实，TFDG能直接与Mas结合，破坏Mas与PKM2的相互作用，从而有效阻断下游的PKM2核转位、Spi1乳酰化及SASP基因表达，在细胞层面重现了基因敲除的保护效果。% [5 C$ \7 w/ j' @) O2 S8 e6 a- {
为实现精准、高效的体内治疗并减少副作用，研究团队进一步开发了一种仿生纳米递送系统。他们将TFDG装载于可生物降解的PLGA纳米颗粒核心，并在外层包裹上一层从巨噬细胞提取的细胞膜，构建出“巨噬细胞膜包被的纳米颗粒”（MM@NP-TFDG）。这层“伪装”使纳米颗粒能有效逃避机体免疫清除，并利用同源靶向作用，主动富集于肝脏的病变巨噬细胞中。
5 j# V& q, l0 C+ Z2 T在高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中，MM@NP-TFDG治疗展现出了卓越的疗效。与游离的TFDG或未包膜的纳米颗粒相比，MM@NP-TFDG能更有效地在肝脏巨噬细胞中蓄积，显著降低肝脏脂肪变性、血清转氨酶和乳酸水平，并强力抑制整个Mas-PKM2-Spi1信号轴及下游的炎症衰老标志物。该疗效依赖于骨髓细胞中的PKM2，且未观察到明显的器官毒性。 C& w6 |7 T& k, g. \ C
研究意义与未来展望8 N) T7 g t$ ]
这项研究不仅首次系统地阐明了骨髓细胞中Mas通过代谢重编程和表观遗传修饰（乳酰化）驱动MASLD炎症衰老的完整机制，还成功完成了从靶点发现、先导化合物筛选到靶向纳米疗法开发的全链条验证。所定义的“Mas-PKM2-Spi1乳酰化轴”为理解MASLD的免疫代谢失调提供了全新视角，而MM@NP-TFDG则展示了针对该通路进行精准干预的转化潜力，为开发治疗MASLD的创新药物奠定了坚实的理论与实验基础。
5 c1 u$ X; I% s2 j& T. ?3 Hhttps://www.nature.com/articles/s41392-026-02704-6
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