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# y3 E/ V4 \# s 题图|Unsplash
! D. K2 f. j, p9 X* d$ p3 x' J 撰文 | 宋文法4 [+ J' @, [; N7 ?" o/ b
阿尔茨海默病(AD),是一种进行性神经退行性疾病,是痴呆的主要类型,其发病率随年龄增长而显著上升,65岁后发病率急剧上升。由于其发病机制复杂,目前仍是医学界最难攻克的顽疾之一。
. l; B$ P. {3 X 饮食被认为是有效且可改变的痴呆预防策略,蛋氨酸限制(MR)已被大量研究证实,具有延长寿命、改善代谢、神经保护等作用,其核心机制之一是诱导肝脏分泌成纤维细胞生长因子21(FGF21)。然而,尚不清楚蛋氨酸限制在AD中的作用。
6 Q; z, C, l, s0 H, G# l% E 近日,复旦大学、西北农林科技大学研究团队在"AlzhEImer's & Dementia"期刊上发表了一篇题为"Late-life methionine restriction attenuates neuroinflammation in Alzheimer's disease mice via FGF21 activation in a metabolism-independent manner"的研究论文。 P; W, P+ R F' o. W% ]4 a
研究显示,即使在老年阶段进行蛋氨酸限制,仍能显著减轻AD动物模型神经炎症、β淀粉样蛋白沉积,以及改善认知功能,且这种保护作用独立于代谢健康的改善,其通过激活肝脏FGF21-大脑FGFR1信号轴发挥作用,为AD的精准营养干预提供了全新的靶点。
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: |2 ^! M! Q! z# | 图源:论文截图4 L; h6 @- u: }. p1 `- C* I) {. Y
在这项研究中,研究团队使用14月龄的老年AD小鼠模型(相当于人类老年阶段),进行了为期17周的蛋氨酸限制饮食(蛋氨酸含量降至0.17%,正常为0.86%),分析了蛋氨酸限制在AD中的疗效和机制。
! q/ m3 i' m" k0 v 结果发现,饮食限制蛋氨酸显著改善了AD小鼠的外周代谢,包括改善血糖、胰岛素敏感性、血脂谱,减少肝脏脂肪积累。
% u; U2 L7 K, L 重要的是,蛋氨酸限制还能显著延缓阿尔茨海默病进展,包括改善认知功能、提升记忆表现、恢复突触可塑性;减少β淀粉样蛋白沉积、增强小胶质细胞清除β淀粉样蛋白的能力;同时有效抑制iNOS、IL-1β、IL-6等促炎因子,上调抗炎因子IL-10,全面缓解神经炎症。
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蛋氨酸限制改善AD模型认知功能(图源:论文截图)0 c0 k2 C0 b5 _
机制研究发现,蛋氨酸限制诱导肝脏分泌FGF21,通过血液循环进入大脑,激活大脑FGFR1受体,激活AMPKα并抑制NF-κB介导的神经炎症,从而发挥神经保护作用,最终延缓AD病理进展。
# A$ G- g( R+ ?6 | g r) \2 P: m( l 当研究人员特异性敲低大脑内FGFR1后,蛋氨酸限制的神经保护作用完全消失,但外周代谢改善效果依然存在。这表明,蛋氨酸限制的神经保护作用独立于代谢健康的改善。
" X' a8 r, G/ f7 Z' v 研究指出,这项研究首次证实,即使是在老年阶段进行蛋氨酸限制,仍能有效逆转AD病理,且蛋氨酸限制为饮食干预,安全可控,这为AD的精准营养干预提供了理论依据。
( M3 g2 v z5 ~. [5 R 综上,结果表明,蛋氨酸限制通过激活肝脏FGF21-大脑FGFR1信号轴,可有效延缓AD病理进展,且保护作用独立于代谢健康的改善,未来,靶向调控FGF21-FGFR1信号通路或可成为AD的防控新策略。 |
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