Cell Metab | 李二伟课题组等合作揭示脂肪细胞催产素信号调控乳汁脂质生成 ...

孔骏喆

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$ H: n5 \3 X% m& U乳汁作为新生儿早期生长发育唯一的营养来源，具有为新生儿提供必需营养物质和能量、免疫保护和调控信号等多重生理功能【1】。乳汁中脂肪含量尤为丰富，人乳脂肪含量约为 4%，而小鼠乳汁脂肪含量可高达 30%【2】。乳脂主要由甘油三酯组成，这类脂质约占乳脂总量的 98%。乳汁甘油三酯至少来源于三个途径：膳食摄入、乳腺上皮细胞与肝脏的从头合成【3】，以及脂肪组织脂解；但目前对各来源的相对重要性及其相互作用机制仍知之甚少。
催产素（OXT）是一种九肽分子，主要由下丘脑室旁核（PVN）与视上核合成(SON)，并经垂体后叶释放。催产素最经典的生理作用为分娩时诱发子宫收缩，以及哺乳期促进肌上皮细胞收缩进而引发排乳反射【4】。近期研究表明催产素受体（OXTR）在脂肪细胞上呈高丰度表达【5】。催产素可通过ERK介导的信号通路，一方面直接激活脂肪细胞内脂解相关分子（如HSL和PLIN1）的磷酸化，促进脂肪组织脂质水解；另一方面可协同增强β-肾上腺素受体激动剂诱导的脂解效应，放大脂肪动员效率【5】。同时，该过程中催产素的关键来源并非传统认知中的下丘脑-垂体轴，而是支配脂肪组织的催产素能交感神经亚群【5】。该研究不仅揭示交感神经来源的催产素在脂肪代谢中的重要功能，同时也启发了一个很有意思的问题：生育相关的激素催产素为什么对脂肪代谢调控如此重要？这是不是暗示催产素诱导的脂质水解也参与生育相关的过程。
2 {: a4 W) h; x' F" G- z2026年4月16日，来自武汉大学的李二伟课题组、哈佛医学院的Evan Rosen组和密西根大学Brigid Gregg组合作在Cell Metabolism杂志发表文章Oxytocin signaling in adipocytes is required for normal milk fat production，报道了催产素诱导的脂质水解在母乳脂质生成和子代生长发育中的重要作用。研究人员发现脂肪细胞特异性敲除催产素受体 (OxtrΔAd) 的雌鼠与对照雄鼠交配后，其子代在哺乳期体重增长速度显著慢于OxtrΔAd雄鼠与对照雌鼠交配产生的子代，这表明雌鼠脂肪细胞催产素信号对哺乳期幼崽的生长发育很重要。接着，通过交叉收养实验研究人员证实是OxtrΔAd雌鼠的某种缺陷导致了子代生长受限的表型。另外，研究人员发现乳腺中的催产素来源是支配乳腺的催产素能交感神经。


' a9 B. r. l# M3 y通过脂质组学分析结合体内生理学检测，研究人员发现哺乳期OxtrΔAd雌鼠乳汁中甘油三酯含量低于对照雌鼠，进而导致子代生长受限。进一步对OxtrΔAd雌鼠与对照雌鼠的泌乳期乳腺进行单细胞分析发现，乳腺上皮细胞发生显著的代谢重编程，表现为 mTOR 信号通路受抑、自噬水平升高及脂质合成减少。这些结果表明脂肪细胞催产素诱导的脂解对哺乳期乳腺的重构和乳汁脂质的合成过程是必须的。
另外，研究人员还回答了另一个重要的问题：子代生长受限的表型仅局限于催产素诱导的母体脂质水解缺失，还是广义的脂质水解缺失均会引起母鼠子代的生长受限？研究人员利用脂肪细胞特异的ATGL（由Pnpla2基因编码的一种脂质水解限速酶）敲除小鼠（Pnpla2ΔAd）模型发现, Pnpla2Δad母鼠的子代在哺乳期也呈现生长受限的表型，这种结果表明广义的脂质水解缺失均会引起母鼠子代在哺乳期生长受限。

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总的来说，本研究发现在交感神经来源的催产素的调控下，脂肪细胞 - 乳腺上皮细胞轴调控着活跃泌乳期乳腺的代谢过程。这些研究结果凸显了催产素介导的脂肪组织脂解在哺乳动物泌乳中的关键作用，证实了生育过程中脂肪组织代谢对乳腺结构与功能重构的直接调控。
武汉大学复杂生命体代谢与调控全国重点实验室、泰康生命医学中心和泰康医学院（基础医学院）李二伟博士与哈佛医学院Beth Israel Deaconess Medical Center袁杨棉博士为本研究的第一作者，哈佛医学院Evan Rosen博士、武汉大学李二伟博士和密西根大学Brigid Gregg博士为本研究的共同通讯作者。
# [4 o- ]/ t. F" N* ~+ L" L  p5 [原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00107-5
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