Nat Commun丨双臂擒敌、协同围捕：李赛课题组揭示抗体通过亲合力效应增强中 ...

虎峰山兰人

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IgG是血浆中含量最丰富的抗体，在囊膜病毒的识别、中和、免疫清除方面发挥关键作用。IgG抗体拥有两个识别抗原的Fab结构域，可如同双手协同一般同时结合两个抗原表位。这种二价结合能显著提升抗体对抗原的结合强度，该效应被称为亲合力（avidity）。与表征单点结合强度的亲和力（affinity）不同，亲合力反映了抗体多位点协同作战的整体结合能力，威力远胜单价结合的简单叠加。
6 Y4 G! U0 R. W7 k! u% DIgG的亲合力效应可以有效提升对新冠病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、中东呼吸综合征病毒、基孔肯雅病毒、登革病毒等多种囊膜病毒的中和效率。但长期以来，受IgG分子自身柔性与囊膜病毒天然多形性的制约，既往X射线晶体学及单颗粒冷冻电子显微镜研究通常仅聚焦于Fab片段与病毒糖蛋白胞外段的结合，始终无法看清IgG抗体如何在真实囊膜病毒表面实现二价结合。
* |5 H8 H3 F( a' ^; F$ r% v2026年4月11日，清华大学生命学院李赛课题组在Nature Communications在线发表题为Cryo-ET of IgG bivalent binding on SARS-CoV-2 provides structural basis for antibody avidity的研究成果。该研究利用冷冻电子断层术（cryo-ET），系统阐明了靶向新冠病毒的IgG抗体如何双臂擒敌、协同围捕，在真实病毒囊膜表面同时锚定两个S蛋白，组装出线性或环状的高阶结构并介导病毒聚集，从而大幅提升病毒中和能力，体现出抗体通过多价结合实现对病毒的协同识别与结构性围捕。
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6 l* H/ @8 u& xIgG二价结合的直接结构证据
研究团队首先解析了靶向新冠病毒受体结合域的强效中和抗体P17在病毒表面的作用方式。Cryo-ET结果显示，P17-IgG可二价结合病毒囊膜上相邻的两个S蛋白，实现跨蛋白桥联。通过子断层平均法，研究团队获得了P17抗体同时结合两个S蛋白形成稳定复合物的结构细节，为IgG在天然病毒表面实现二价结合提供了直观的结构证据（图1）。
同时观察到，P17-IgG并非以单一构象发挥作用，而是在病毒表面形成多种差异化的二价结合模式。这些不同构型的S-P17-IgG双三聚体复合物可以作为基础组装单元，进一步通过二价相互作用形成高阶寡聚复合物。
$ c2 e9 R# i' K8 P  c, b% WIgG抗体驱动新冠病毒表面结构重排
) e/ H/ H8 J/ Q  `& W0 |( h- _0 u+ j完整新冠病毒颗粒的重构结构显示，依托P17-IgG的构象柔性和囊膜上S蛋白的动态摆动特性，P17-IgG能够募集并桥联病毒表面S蛋白，在囊膜上形成线性排布的高阶组装结构（图2），表明抗体二价结合不仅实现分子层面的桥联，还进一步驱动病毒表面蛋白的空间重组。
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图1. P17抗体二价结合新冠S蛋白结构


图2. P17抗体介导新冠S蛋白形成线性高阶组装
IgG的二价结合机制的普遍性验证
为验证IgG二价结合机制的普遍性，研究团队进一步分析了另一种广谱中和抗体S309。结果表明，S309-IgG亦可桥联病毒囊膜上相邻的S蛋白。与P17-IgG形成的线性高阶排布不同，S309-IgG倾向于在新冠病毒表面形成多元环状高阶复合结构，且各环状结构可进一步相互连接，在囊膜上延展形成片状排布（图3）。
值得关注的是，无论是P17-IgG诱导形成的线性高阶结构，还是S309-IgG形成的环状高阶结构，均具备免疫激活功能，可高效激活补体级联反应。这提示抗体诱导的空间排布方式可能是调控免疫效应的重要因素。
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1 Q" @. |/ d3 V) s% u' ^  \图3. S309抗体介导新冠S蛋白形成环状高阶组装
7 {0 \: |9 @% p  P2 T6 h. G' p# T9 ]# AIgG抗体介导的跨病毒颗粒聚集
除在单一新冠病毒颗粒表面桥联邻近S蛋白外，更为重要的是，P17-IgG和S309-IgG均会桥联不同病毒颗粒表面的S蛋白（图4），进而介导邻近病毒颗粒发生聚集。这一现象充分体现出IgG在特定条件下促进病毒颗粒聚集的能力，尽管病毒间二价结合发生频率较低，这一作用可能增强机体对病毒的免疫识别与清除效率。
那么，这些在囊膜病毒表面原位观测到的多价结合超级复合物，是否会增强抗体的实际中和效力？为了验证效果，研究团队对比检测了P17和S309全长IgG抗体及其Fab片段对新冠病毒的中和能力。结果显示，两种抗体的完整IgG形式中和效力均显著高于对应的Fab片段。其中，P17-IgG的半数抑制浓度（IC50）低至0.016 nM，而P17-Fab的IC50则为4.699 nM，中和效力相差近300倍！这直观证明了IgG“双臂擒敌”式二价结合在提升抗病毒效能中的巨大优势。
9 N3 @$ k6 a% O( u0 w整个项目从12种样品和条件下总共解析了24个结构，最终能以两种IgG抗体、其Fab形式的对照、孵育时间梯度、抗体浓度等多个维度全面展示IgG与囊膜病毒的互作方式。这种体量的cryo-ET结构生物学必须有高性能数据处理软件支撑。
7 T& L  p& s: V7 `- |  u& X* D4 n李赛课题组开发的高通量、自动化、高分辨、低门槛cryo-ET数据处理软件FlyTomo（under revision in Nat. Commun.; bioRxiv 2025）良好的满足了这种多样性异常高的原位结构解析需求。
本研究系统展示两种高效中和抗体P17与S309利用亲合力效应，与新冠病毒表面S蛋白实现二价结合并驱动高阶结构组装的分子机制。研究表明，IgG抗体不仅能够通过多位点结合增强与抗原的相互作用，还可调控病毒表面蛋白的空间排布，进一步放大免疫效应。本研究为阐释IgG抗体的亲合力效应构建了结构框架，并为抗体工程优化与疫苗研发提供了理论参考，尤其在优化抗原表位多聚化策略、增强免疫应答等方面具有重要价值。
; F2 o8 m/ J7 W0 o' o7 D清华大学生命学院、北京生物结构前沿研究中心、清华-北大生命联合中心、膜生物学国家重点实验室李赛副教授为本研究通讯作者。浙江大学传染病诊治国家重点实验室姚航平研究员，李赛课题组宋雨桐博士、黄颀博士，浙江大学传染病诊治国家重点实验室朱淼瑾为本研究共同第一作者。李赛课题组梁佳明博士、博士生张哲源、董冬阳博士和陈勇博士参与了部分工作。特别感谢雷建林博士、杨帆博士、李晓敏博士在冷冻电镜数据采集方面提供的帮助；感谢梁瑞博士和赵海帆博士惠赠实验材料。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71631-5
制版人： 十一
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