首次！复旦大学附属浦东医院/复旦大学附属肿瘤医院合作发文：揭示塑造肿瘤 ...

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3月29日，复旦大学附属浦东医院/复旦大学附属肿瘤医院研究团队合作共同在期刊《Advanced SCIence》上发表了研究论文，题为“DMAP1 Deficiency Suppresses Lung Cancer Progression by Destabilizing Replication Fork and Activating IFN Signaling-Mediated Anti-tumor Immunity”，本研究中，研究人员发现 DMAP1是肺癌进展的关键调节因子。功能研究表明，DMAP1 缺乏通过抑制肿瘤细胞增殖和激活 T 细胞介导的适应性抗肿瘤效应发挥其抗肿瘤作用。临床数据分析显示，DMAP1 高表达与肺癌的“冷”肿瘤微环境和较差的总体生存率相关。这些发现显著推进了研究人员对 DMAP1 在肺癌发展中的功能的认识，并为设计新的治疗方案提供了科学依据。
& s9 a+ S; C5 V. n$ s) ?肺癌治疗困境与新策略的迫切需求
01
肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因。在其亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占 85%的病例，并在治疗方面取得了显著进展，包括靶向治疗和免疫检查点阻断（ICB）的发展。然而，尽管小分子抑制剂和 PD-1/PD-L1 阻断在某些患者群体中取得了临床成功，但其总体疗效仍有限。许多患者要么最初无反应，要么最终产生耐药性，导致长期预后持续不佳。因此，肺癌患者的五年生存率仍低得令人无法接受，这凸显了寻找新的治疗靶点和策略以提高免疫反应性的迫切需求。
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  ]- t  n$ u$ p$ j) f: ^达西诺司他被确认为一种 Dmap1 抑制剂，具有体内免疫介导的抗肿瘤作用
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6 t9 m3 V4 h- f* q. w鉴于 Dmap1 可能作为抗肿瘤治疗的潜在弱点，研究人员试图通过药物模拟 Dmap1 敲低来重现其抗肿瘤免疫效应。研究人员使用 RNA-seq 数据中上调和下调的前 150 个差异表达基因进行 L1000 预测，并选择了 13 种已进行临床试验或获得 FDA 批准的化合物作为候选药物进行进一步实验验证。
2 n  `# y* K% _8 O0 W! W) S2 Z3 W此外，研究人员使用 KP-1 皮下肿瘤模型进行了治疗研究。研究人员将 KP-1 细胞皮下接种到免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠体内，当肿瘤体积达到约 100 立方毫米时开始使用达西诺司他进行治疗。治疗组的小鼠每天接受 5 毫克/千克浓度的达西诺司他腹腔注射，而对照组的小鼠则接受溶剂处理。尤其是，达西诺司他治疗显著降低了 KP-1 荷瘤小鼠的肿瘤体积。因此，达西诺司他在体内显著抑制了肿瘤的进展。对免疫微环境的流式细胞术分析表明，达西诺司他促进了 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的浸润，这一表型与 Dmap1 敲低时观察到的一致。这些结果表明，达西诺司他作为一种 Dmap1 抑制剂，具有抗肿瘤免疫效应，并凸显了其未来临床应用的潜力。
研究共同表明，非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中 DMAP1 缺乏会引发 DNA 复制压力，并通过细胞内在的 I 型干扰素信号激活抗肿瘤 T 细胞免疫，从而揭示了此前未被认知的表观遗传 - 免疫轴，并凸显 DMAP1 为潜在的治疗弱点。
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Dmap1 缺失阻碍肺癌进展的工作模型
结论
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03
总之，本研究揭示了 DMAP1 在肺癌中出人意料的致癌作用，确立了其此前未被认识到的功能，并阐明了抗肿瘤免疫之间的机制联系。此外，本研究工作凸显了靶向依赖 DMAP1 的复制和免疫通路的具有治疗可行性的策略。
1 _- Z5 T" ]2 \" g8 b6 F) o参考资料：
) W, C5 ?6 E3 ?7 V+ Jhttps://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517634
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