Cell Chem Biol | 魏伟课题组揭示机械力介导广谱抗病毒防御新机制 ...

遥听梅香

* A3 k- a. v; P, ?病毒感染始终是威胁人类健康的重要挑战。在病毒与宿主细胞相互作用的漫长进化过程中，细胞不仅通过经典的免疫受体识别病毒成分，还演化出多种非经典的防御策略。然而，细胞能否感知病毒感染过程中的物理力学变化，并将其转化为抗病毒信号，一直是尚未解开的科学谜题。
( m9 b6 T+ `5 K* `/ A" J( a+ J2026年3月19日，吉林大学第一医院魏伟教授团队在Cell Chemical Biology上发表题为Mechanosensation promotes broad-spectrum antiviral defense through membrane remodeling的研究论文，首次定义“机械感应抗病毒反应系统（mechano-antiviral response system，MARS）”，揭示机械力通过激活Piezo1离子通道重塑细胞膜、阻断病毒入侵的广谱抗病毒机制，证实机械刺激或Piezo1激动剂可有效抵御多种病毒感染，为开发抗病毒疗法提供了新思路。该研究被期刊遴选为当期“精选文章”（Featured Article），并同期配发了题为“The membrane strikes back: A mechanical force awakens antiviral defense”的专家评述（Preview），对该成果进行了重点推介与深度解读。
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研究团队以肠道病毒 D68（EV-D68）为模型展开探索，首先发现一个有趣现象：高细胞密度下的机械挤压能显著抑制病毒复制，而这一效应依赖于机械敏感性离子通道 Piezo1。功能实验证实，Piezo1 是宿主固有的内源性抗病毒蛋白 —— 沉默 Piezo1 会导致 EV-D68 在呼吸道细胞、原代支气管上皮细胞及气道类器官中的复制能力显著增强，而过表达 Piezo1 则能有效抑制病毒增殖，且该作用对 EV-D68 原型株和临床流行株均有效，Piezo2 则无此抗病毒效应，明确了 Piezo1 在机械感应抗病毒中的特异性核心作用。
7 w* }& G5 I" [; U4 K3 \: k为验证机械力感应介导的直接抗病毒效果，课题组进一步发现，Piezo1 特异性小分子激动剂（如Yoda1）可模拟机械力刺激，以剂量依赖方式抑制 EV-D68 诱导的细胞病变，减少病毒蛋白合成和子代病毒产生，且在有效抗病毒浓度下对细胞无毒性。敲低 Piezo1 能消除激动剂的抗病毒活性，证实其作用严格依赖 Piezo1 通路。更重要的是，该激动剂对神经细胞同样具有保护作用，可有效抑制 EV-D68 对人神经细胞的毒性作用，为缓解病毒引发的神经系统损伤提供了新途径。
深入的机制研究提示Piezo1 激活并非调控病毒受体功能，而是通过重塑细胞膜物理特性阻断病毒入侵的初始步骤。利用荧光漂白恢复（FRAP）技术，研究团队发现 Piezo1 激动剂能显著降低细胞膜流动性，抑制膜蛋白和脂质的侧向扩散， 而细胞膜流动性正是病毒与受体结合、完成入胞的关键物理基础。机械敏感离子通道抑制剂 GsMTx4 可逆转 Piezo1 激动剂诱导的细胞膜重塑及抗病毒效应，证实 Piezo1 介导的阳离子内流是膜重塑的核心驱动因素。值得关注的是，这一抗病毒机制具有广谱性，Piezo1 激活不仅能抑制 EV-D68，还能有效抵御肠道病毒 A71、柯萨奇病毒 A16、鼻病毒及甲型流感病毒等多种包膜和非包膜病毒的复制，突破了传统抗病毒手段的病毒特异性限制。
体内实验进一步验证了该机制的临床转化潜力。在 EV-D68 感染的新生鼠致死模型中，Piezo1 激动剂 Yoda1 能显著提高感染小鼠的存活率，降低临床疾病评分，有效缓解 EV-D68 诱导的小鼠神经病理损伤，减少肺、心脏、骨骼肌等组织中的病毒载量，且在有效治疗剂量下对小鼠体重和主要器官无明显影响。此外，研究团队发现外部机械刺激也能模拟 Piezo1 激动剂的作用，通过激活 MARS 系统显著提高感染小鼠的存活率，证实了机械感应抗病毒的体内有效性和潜在应用价值。
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. I0 G0 j" Q! o/ U6 f+ F3 D总的来说，本研究阐明了“机械力感知-Piezo1激活-膜物理重塑-广谱抗病毒”完整信号传递链，定义了MARS(mechano-antiviral response system)这一新型宿主防御策略，不仅揭示了细胞膜作为主动防御平台的生物学新功能，突破了传统“锁-钥”模式的免疫认知，更为抗病毒药物研发开辟了新路径：通过小分子激动剂激活Piezo1或利用物理刺激，人为增强细胞膜的物理屏障功能，从而实现对多种呼吸道病毒的广谱防御。
吉林大学魏伟教授为该论文的独立通讯作者。吉林大学第一医院博士生黄悦涵为第一作者。吉林大学牛俊奇教授、于征磊教授、浙江大学于晓方教授等团队对本课题的完成提供了大力支持。
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(26)00024-3
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