Nat Cell Biol｜张毅课题组揭示PRC2在早期胚胎发育中的新功能 ...

huan虾哥

每一个新生命的诞生，都可以追溯到一小群特殊的细胞 ——原始生殖细胞（Primordial Germ Cell s ,PGCs） ， 卵子和精子都由它们发育而来。PGC的数目 受到严格调控， 过多或过少都可能影响个体的生育能力。小鼠PGC由外胚层（Epiblast,EPI）在着床后特化而来，其数目受相邻滋养外胚层（Extra-embryonic Ectoderm,ExE）分泌的BMP4信号剂量严格调控 —— BMP4越多，PGC也越多【1】。但一个问题始终悬而未决：是什么限制着ExE分泌BMP4的“剂量”，从而把PGC数目控制在恰当范围内？
/ E0 I0 R- m+ t9 C% e2026年7月10日 ，来自哈佛医学院和波士顿儿童医院的 张毅 教授研究团队在 Nature Cell Biology 杂志上发表了题为 Decoding stage-specific functions of PRC2 in early embryogenesis uncovers roles in prEImplantation development and primordial germ cell fate 的研究论文 ，对上述问题进行了详细解答。
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多梳抑制复合体2（PRC2） 通过催化组蛋白H3K27甲基化（H3K27me3）介导基因沉默。传统基因敲除小鼠敲除起始早、持续时间长，容易积累继发效应，难以精确捕捉PRC2在特定发育窗口的直接作用。为此，研究人员构建了 Eed -dTAG小鼠模型【2】：只需加入小分子dTAG13  或者dTAG V -1 ，即可在数十分钟内快速、可逆地清除PRC2核心亚基EED蛋白，从而在任意发育阶段“按需”敲除PRC2。
研究人员在PGC开始特化的E6.5胚胎中降解EED后发现，EPI及邻近内胚层的转录组几乎不受影响，但相邻的ExE中一批基因被显著去抑制，其中最引人注目的是 Bmp4 ：其mRNA水平骤增约15倍，同时PGC数目也随之显著增多。敲除 Bmp4 后这一表型被完全逆转，证实PRC2正是通过限制 Bmp4 的表达上限，为PGC数目划定边界。机制上，PRC2通过抑制ExE中的 转录因子 Esrrb 来限制 Bmp4 的表达：EED降解后 Esrrb 被 过度激活， 并 进一步上调 Bmp4 等下游基因，敲除 Esrrb 则可逆转 Bmp4 上调及 引起的 PGC数目扩增。ESRRB CUT&RUN分析显示，其主要通过结合增强子并招募H3K27ac来激活靶基因，且与另一关键转录因子TFAP2C存在部分协同关系，由此完成“PRC2 - ESRRB - BMP4”这一调控轴的信号传递。
此外， 以往对PRC2 在早期胚胎发育中 功能的认识主要来自合子敲除（zygotic KO）与母源敲除（maternal KO）小鼠模型：前者提示PRC2主要在原肠运动 （gastrulation） 阶段发挥作用、对植入前发育影响有限，后者则主要影响非经典印记建立及植入后发育。但这两类经典遗传学策略都存在固有局限 —— 合子敲除可能因母源蛋白的补偿效应而低估PRC2在着床前的功能，始于卵母细胞发生早期的母源敲除又可能因继发效应随发育进程累积而使表型解读复杂化。因此，PRC2究竟在着床前胚胎发育的哪些阶段、以何种方式直接发挥作用，此前一直缺乏精确的实验证据。
通过dTAG降解系统，研究人员发现，在2-cell阶段特异性降解 EED， 会导致 囊胚形成率下降， 显示PRC2在 合子基因组激活（ZGA） 期间发挥重要作用。转录组分析表明，  EED降解在 ZGA 阶段即导致 本应沉默的发育 基因 提前 表达，且这些基因本身富集H3K27me3，表明PRC2在受精后极早期已直接参与调控母源到合子转换（MZT） 。此外 ， 在E3.5阶段降解EED导致  EPI 形成失败 ，提示PRC2对EPI谱系形成同样不可或缺。机制上，EED降解会导致formative多能性基因（ Otx2 、 Tcf15 ）及 Hox 基因家族在E4.5内细胞团中提前激活，而这些基因在正常胚胎中本应富集H3K27me3而保持沉默。有意思的是，EED降解还会引起这些位点H3K4me3水平的显著上升，但并不影响染色质开放性（ATAC-seq信号不变），提示PRC2对H3K4me3具有直接的限制作用，而非通过改变染色质 开放程度 来发挥功能。 这些结果 将PRC2核心调控作用的时间点大幅提前 ， 而非此前认为的“植入后才登场”。
本 项研究借助dTAG蛋白降解系统，克服了传统敲除策略的局限，解析了PRC2在着床前胚胎发育中的未知功能，回答了“谁在为PGC数目把关”这一长期未解的问题，也为理解表观遗传修饰如何跨越细胞谱系、通过组织间信号网络调控发育过程提供了新思路，对认识生殖细胞发育异常及生育力相关问题的分子基础具有启发意义。
9 B# H5 K: R0 ], m) L该项研究由哈佛医学院/波士顿儿童医院 张毅 教授实验室主导完成。 周成杰 博士与 王萌 博士为该论文共同第一作者， 陈志远 博士（现 为 辛辛那提儿童医院医学中心 助理教授 ）为共同作者， 张毅 教授为本文通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02002-x
7 I  q7 p! r& S0 s& u制版人： 十一
  f4 C: m9 ?. k0 A, y参考文献
# [1 H+ {4 b& _- Q1 . Lawson, K.A. et al. Bmp4 is required for the generation of primordial germ cells in the mouse embryo.Genes Dev13, 424-436 (1999).
2 . Nabet, B. et al. The dTAG system for immediate and target-specific protein degradation.Nat Chem Biol14, 431-441 (2018).
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