Sci Adv丨4.73亿年演化追踪：魏闻/李咏梅/董川课题组合作证实lncRNA靠遗传 ...

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新基因的“从头起源”，一直是进化生物学领域悬而未决的核心命题。半个多世纪以来，学界始终围绕“选择主导”与“漂变驱动”两大经典假说争论不休：前者认为自然选择是新基因功能固定的核心动力，新生序列凭借适应性优势在种群中快速扩散；后者则提出新基因演化早期多处于中性状态，命运由随机遗传漂变主导，靠长期突变累积逐步获得功能元件。但长期以来，中性突变推动功能革新的具体分子机制始终缺乏全基因组层面的系统性实证支撑。
- X5 ]( [8 ~0 y" `9 c  b7 F8 o2026年7月1日，亚利桑那州立大学魏闻团队与天津医科大学李咏梅课题组合作在SCIence Advances发表题为Rapid Evolution of lncRNAs Introduces Novel Regulatory Inputs into Ancestral Cancer Pathways的研究论文，以人类长链非编码RNA（lncRNA）为天然研究体系，通过跨17个物种、覆盖4.73亿年演化历史的多组学整合分析，为新基因的中性演化理论提供了关键实证，构建出遗传漂变主导的肿瘤相关lncRNA功能演化全新模型。

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4 Q! c: \) {# n2 |- z7 B  d9 t78.5%人类lncRNA是灵长类演化的“新产物”
7 J' k- C6 \- H研究团队整合了18000条人类lncRNA注释、17种代表性动物的转录组与基因组数据、万级泛癌组学样本及3000份人类自然群体遗传数据，完整重建了lncRNA的演化时间轴。结果发现一个有趣的事实：‌78.5%的人类lncRNA起源于灵长类演化阶段，而同期诞生的人类蛋白质编码基因占比仅为5.1%‌。
2 ?' C7 B$ j! W& X2 U1 y这些年轻的lncRNA大多诞生于曾被称为“垃圾DNA”的基因组非编码暗区，最初仅以低水平、偶发的转录形式存在。与蛋白编码基因始终受强负选择约束不同，灵长类特异的lncRNA通过遗传漂变完成了极快速的序列迭代与功能革新。更值得关注的是，有~30%的灵长类特异lncRNA，其异常表达与肿瘤的发生发展、患者生存预后高度相关，成为癌症调控网络中不可忽视的全新组分。
从随机转录到抑癌因子：MIR497HG的2900万年演化路径
) w$ J3 h! ^% m研究团队选取未被研究过的泛癌关键lncRNA MIR497HG作为代表性分子，完成了从演化溯源到功能机制解析的全链条分析和验证，完整还原了这一诞生于2900万年前、早于人与猕猴演化分歧事件的年轻lncRNA，由遗传漂变主导完成从头功能化的全部过程。
2 h! _1 z5 P- F; \( y在该lncRNA的演化早期，其内部miRNA基因mir-497的上游区域发生了一次随机A→T点突变，该突变意外提升了该位点与转录起始复合物的组装亲和力，首次产生了短转录本MIR497HG-S，随后MIR497HG-S表达水平在猕猴演化历史中上升。在人类谱系中，进一步通过内含子的外显化完成序列扩展，形成了更长的MIR497HG-L转录本。
6 T7 K9 _2 L+ I3 U% U% b整个过程中没有强烈的正选择介入，仅靠弱选择维持的A→T突变，就让MIR497HG-L在正常组织中维持了稳定的高表达。大样本泛癌多组学分析进一步验证，该lncRNA在纳入研究的28种人类癌症中，有16种呈现显著的表达下调特征。功能实验进一步证实，正常干细胞H9中敲低MIR497HG-L会显著促进细胞增殖，而在宫颈癌、结直肠癌、胰腺癌细胞系等中过表达MIR497HG-L，则能有效抑制肿瘤细胞生长。
机制层面，MIR497HG并非演化出全新的功能通路，而是偶然接入了一个古老的细胞调控网络：它通过抑制AMPK磷酸化、下调SLC7A11与GPX4表达，诱导细胞铁死亡发挥抑癌作用。而AMPK通路、铁死亡的核心基因，早在数亿年前的早期动物演化阶段就已经出现。相较于整个动物演化史，这个演化年龄仅2900万年的年轻lncRNA，依托遗传漂变驱动的中性突变累积与功能元件革新，“被动”地完成了对这个已稳定存在数亿年的高度保守核心调控体系的整合，最终成为人类癌症调控网络中的全新功能组分。
刷新癌症演化认知：古老通路之上的全新调控层
, t  T( }* i+ v& u这项研究第一次用大规模实证数据证明，大量从基因组暗区中随机转录产生的lncRNA，不需要经历强适应性选择。这些lncRNA靠中性突变的长期累积，就能逐步完成序列扩展、表达优化，最终接入细胞周期、代谢、免疫、细胞死亡这些古老的核心通路，成为癌症调控网络的全新组成部分。
7 ?8 X8 g3 _. t2 Z$ v' C- s这一结论刷新了我们对癌症发生的传统认知：肿瘤的发生不再仅仅是古老核心通路的异常激活，人类灵长类演化过程中新增的lncRNA调控层，同样是肿瘤进程的关键参与者。研究团队据此提出了疾病相关的年轻基因的可能演化路径：‌转录产生—表达升高—结构扩展—网络整合—功能依赖‌，为理解人类特有疾病的演化起源提供了全新的理论框架。
本研究共同第一作者为天津医科大学孙丽博士、浙江农林大学青年教师董川博士，共同通讯作者为亚利桑那州立大学魏闻助理研究员与天津医科大学李咏梅教授，亚利桑那州立大学Michael Lynch教授、西北工业大学夏胜前教授、芝加哥大学范浩博士等多位领域内学者共同参与了这项工作。


https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5510
制版人： 十一
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