Mol Cell | 肖锐课题组揭示RNA高保真剪接新机制及其在蛋白稳态与炎症调控中 ...

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RNA剪接是真核生物基因表达的核心环节，其任务是以碱基级别的精度精准切除内含子和连接外显子，从而确保mRNA所携带遗传信息的完整性。近年来，尽管剪接体组装与催化反应的结构生物学研究已取得长足进展，但在哺乳动物细胞中，如何维持海量剪接事件的高保真性，依然是一个未解之谜。
2026年7月2日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、复杂生命体代谢与调控全国重点实验室及中南医院的肖锐课题组在Molecular Cell在线发表了题为“Spliceosomalproofreading factors safeguard 3′ splice-site fidelity and prevent proteotoxicity and inflammation”的研究论文。该研究系统揭示了哺乳动物剪接保真性的全新调控维度，阐明AQR、SYF1与SYF3作为Bact剪接体中的关键因子，在催化反应前通过“动力学校对（Kinetic proofreading）”机制保障3′剪接位点的正确选择，并进一步揭示了3′剪接保真性失调与细胞蛋白稳态失衡及机体炎症反应之间的内在联系。
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研究团队首先通过大规模剪接体蛋白扰动联合深度转录组测序的策略，系统筛选参与剪接准确性维护的核心因子。其结果发现，逐一敲低各剪接体组分后，细胞内均出现了广泛且类型各异的错误剪接事件。在超过27,000个错误事件中，尤其值得关注的是，Bact剪接体中存在直接相互作用的三个因子——AQR、SYF1与SYF3，协同维护3′剪接位点使用的保真性，且该功能在人类和小鼠细胞中高度保守。
在分子机制层面，研究发现哺乳动物基因组中经典3′剪接位点的上游分支位点附近，广泛分布着大量嵌入嘧啶富集序列中的AG组成的非经典3′剪接位点或假剪接位点。在剪接位点识别的早期阶段，剪接因子U2AF能够同时识别经典与非经典位点，并介导剪接体的初始组装。然而，当AQR、SYF1和SYF3被招募进入B复合物剪接体形成Bact复合物时，SYF1与AQR形成复合物以增强其稳定性，SYF3则作为支架蛋白介导AQR-SYF1复合物的剪接体组装。AQR作为核心ATP酶，通过水解ATP驱动剪接体快速向B*复合物变构。在这一动态变构过程中，细胞通过精妙的“动力学校对”机制，主动放弃或解散组装于非经典位点上的异常剪接体，从而确保仅有真正的3′剪接位点被允准进入后续催化流程。


- U# {! R! I2 T/ w& C+ R$ E3 y# z值得一提的是，三个校对因子协同保障剪接保真性的工作模式，恰如唐僧师徒四人西行取经的艰险征途：AQR如同孙悟空，凭借“火眼金睛”般的敏锐识别能力，在抑制错误3′剪接位点选择中发挥主导作用；SYF1与SYF3则如同猪八戒与沙和尚，辅佐协同AQR，共同维护剪接位点使用的准确性。
该研究的意义不止于分子机制的解析，更延伸至高保真剪接在生理和病理过程中的功能影响。实验表明，AQR功能缺失后，细胞内迅速爆发大规模异常的3′剪接事件，这些携带有错误编码信息的mRNA被翻译后，产生大量结构异常的错误折叠蛋白，进而诱发严重的蛋白毒性应激（Proteotoxic stress），并激活未折叠蛋白反应（Unfolded protEIn response, UPR）。这种持续性的细胞稳态失调，不仅导致细胞死亡，还在小鼠敲除模型中显著诱导肠道炎症的发生。
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综上所述，上述研究不仅创新性地发现了哺乳动物剪接体中负责3′剪接位点校对的关键因子网络，更是从系统生物学视角，完整构建了一条从“微观剪接位点选择错误”到“细胞蛋白质稳态失衡”再到“宏观组织炎症病变”的致病链条。这一发现极大拓展了人们对RNA剪接保真性调控机制的认知，也为未来针对剪接体相关疾病、蛋白稳态紊乱及炎症性疾病的治疗策略开发，提供了新的理论依据与潜在的干预靶点。
/ l5 y3 }$ X$ [' F  Y该论文的共同第一作者为武汉大学医学研究院博士生李方淑、王孟洋和张少瑞，肖锐教授为通讯作者。研究还得到了武汉大学生命科学学院徐永镇教授、武汉大学中南医院心血管内科赵芳主任、电子科技大学基础医学院马圣运教授的大力协助。
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00388-6
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