Sci Adv | 田烨课题组发现线粒体应激通过FUBL-3/FUBP1重塑染色质并延长寿 ...

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线粒体功能障碍会触发多种细胞应激响应，其中线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是维持机体稳态和调节寿命的关键机制。尽管已有多项研究揭示了转录因子在线粒体应激响应中的作用，但关于线粒体应激如何诱导大规模染色质结构重构，以及调控这一过程的核心效应因子仍不清楚。
+ i$ H9 p, m; _9 r2026年6月24日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在SCIence Advances杂志在线发表题为FUBL-3/FUBP1 Mediates Mitochondrial Stress-induced Chromatin Remodeling and Longevity的研究论文。该研究通过正向遗传学筛选，该研究鉴定出核因子FUBL-3（人源FUBP1的同源蛋白）是连接线粒体应激信号与染色质结构重塑以及长寿的关键因子。

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研究人员首先通过EMS诱变筛选结合全基因组测序，发现位于人源FUBP1的同源基因FUBL-3三个独立等位基因突变均可抑制神经元线粒体应激诱导的细胞非自主性UPRmt。进一步实验表明，fubl-3缺失同时抑制细胞自主性和细胞非自主性UPRmt激活，但不影响内质网应激或细胞质热激反应，表明FUBL-3特异性地参与线粒体UPR通路。
: Z3 W5 \4 ~1 L! E6 g: \在机制上，线粒体应激（如cco-1 RNAi处理）诱导FUBL-3在转录和蛋白水平上调，并促进其在肠道细胞核内积累。结构功能分析显示，FUBL-3的核定位信号(NLS)和KH结构域中的GXXG核酸结合基序对其功能至关重要。缺失NLS或GXXG基序的突变体无法定位于细胞核，也不能激活UPRmt。
' S9 k0 C  \! L进一步的遗传学分析表明，FUBL-3位于染色质重塑复合物NuRD和转录因子DVE-1的上游。在线粒体应激下，fubl-3缺失阻碍NuRD复合物亚基LIN-40向细胞核的募集，并导致染色质无法正常凝集。RNA-seq分析证实，FUBL-3是线粒体应激下多个应激响应和转录调控基因表达所必需的。
在进化保守性方面，表达人源FUBP1能够回补线虫fubl-3突变体在线粒体应激下激活UPRmt的缺陷。在哺乳动物细胞（HeLa、U2OS）中，线粒体应激同样诱导FUBP1表达上调、核聚集以及染色质凝集。CUT&Tag实验显示，FUBP1直接结合在多个线粒体质量控制基因（如HSPD1、LONP1、TOMM20）的启动子区域。
$ L. O1 A" |; O& Z) `" i1 p+ `; x* V更重要的是，在没有外源线粒体应激的情况下，过表达FUBL-3（全身性或肠道特异性）足以诱导肠道细胞核染色质凝集、激活UPRmt，并显著延长线虫寿命（中位寿命延长约35%）。这种延寿效应依赖于FUBL-3的核定位和核酸结合能力，并需要下游NuRD复合物和DVE-1/ATFS-1的参与。此外，FUBL-3过表达还增强线虫对氧化应激、热激和铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) PA14感染的抵抗能力。
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3 Q5 O% ?: W3 T图一：FUBL-3 调节染色质重塑与转录激活的分子机制模型
* a' h$ U6 N/ f综上所述，该研究确定了FUBL-3/FUBP1是连接线粒体应激信号与核内染色质结构重塑的关键分子，揭示了通过调节染色质结构来增强机体应激抵御能力并促进长寿的生物学路径。这不仅拓展了对线粒体-细胞核通讯机制的理解，也为干预衰老提供了新的潜在分子靶点。
中国科学院遗传与发育生物学研究所已出站博士后、现北京师范大学副教授 张茜、中国科学院遗传与发育生物学研究所在读博士生东航宇和已毕业硕士生 蒋亚云为该论文的共同第一作者，已毕业博士生王子豪和李佳晟也参与了此项研究，田烨研究员为论文的通讯作者。
: S  R" g* d3 g原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec8143
制版人： 十一
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