Nat Commun | 尹骏课题组开发超电荷界面工程策略，赋予铁蛋白通用胞质蛋白 ...

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蛋白质药物正在成为现代生物医学的重要组成部分。从 CRISPR 基因编辑系统，到胞内抗体治疗，再到近年来快速发展的靶向蛋白降解技术，这些新兴疗法都依赖于一个共同前提 —— 将功能性蛋白高效递送至细胞内部。然而，由于细胞膜天然形成的屏障作用，大多数蛋白质难以进入胞质，这也成为限制相关技术进一步发展的关键瓶颈。
天然铁蛋白（ Ferritin ）是一种广泛存在于生物体内的 24 聚体蛋白纳米笼，具有优异的生物相容性和 可 工程化改造潜力，因此长期被视为理想的生物大分子载体。然而，其细胞摄取效率和胞质递送能力仍难以满足复杂蛋白药物的应用需求。如何赋予天然蛋白结构更强的胞内递送能力，是当前蛋白药物递送领域关注的重要问题。
; H6 |. s7 p- g- y/ L+ f2026 年 6 月 9 日，中国药科大学尹骏教授、高向东教授、刘玮教授联合温州医科大学附属第五医院纪建松教授团队在 Nature Communications 发表题为 Supercharged ferritin nanocages enable universal cytosolic protEIn delivery  的研究论文。 研究团队提出一种 “ 超 电荷 界面工程（ supercharged interface engineering ） ” 策略，通过系统重塑铁蛋白纳米 笼 表面电荷，构建出具有高效胞质递送能力的蛋白递送平台，并进一步实现了 Cas9 基因编辑、胞内抗体递送以及 Trim-Away 蛋白降解等多种应用。
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$ o- ?) j7 Z( y  K3 L& A) S  E天然铁蛋白主要依赖转铁蛋白受体 CD71 介 导细胞摄取，其递送效率受到一定限制。为此，研究团队提出一个关键问题：能否通过重塑铁蛋白表面理化性质，增强其与细胞膜之间的相互作用，从而提高胞内递送效率？
- p* m6 f4 y) y4 H0 o2 t$ q基于这一设想，研究人员利用 Rosetta 和 AlphaFold2 对铁蛋白表面进行理性设计，通过引入带正电荷的氨基酸残基，构建了一系列不同电荷状态的超 电 荷铁蛋白纳 米笼。细胞摄取实验显示，随着表面正电荷增加，铁蛋白进入细胞的能力持续增强。进一步利用 CD71 阻断实验发现，高电荷铁蛋白仍能够保持较高摄取水平， 提示其逐渐摆脱天然受体依赖并形成新的入胞模式。 为了实现蛋白货物的通用装载，研究团队进一步利用遗传密码子扩展技术在铁蛋白表面引入苯硼酸基团。研究发现，不同电荷状态的超 电 荷铁蛋白能够与蛋白货物形成不同粒径的纳米复合物，并最终筛选获得兼具稳定性和递送效率的最优载体 pFn+216 。蛋白进入细胞并不意味着递送成功。对于蛋白药物而言，能否突破内涵体屏障并释放至胞质才是决定其功能发挥的关键。研究人员利用 HiBiT-LgBiT 体系对胞质释放效率进行定量分析，结果显示， pFn+216 介 导的胞质释放效率达到 36.3% ，显著高于商业蛋白递送试剂。 这一结果表明，超 电 荷界面工程不仅提高了细胞摄取效率，同时显著增强了胞质递送能力。
$ K; _1 c' N7 _! n一个优秀的递送平台不仅需要 “ 送得进去 ” ，更重要的是能够让递送的蛋白发挥生物学功能。为了验证其通用性，研究团队首先利用 Cas9/sgRNA 核糖核蛋白复合物进行测试。结果显示， pFn+216 能够成功递送 Cas9 系统并实现靶基因编辑。进一步研究发现，该平台还能够实现功能性抗体的胞内递送，并保持其抗原识别能力。这些结果表明， pFn+216 不仅适用于基因编辑工具，也能够递送复杂蛋白大分子。随后，研究人员进一步探索其体内应用潜力。在 Ai14 报告基因小鼠中， pFn+216 成功递送 Cas9 系统并诱导 tdTomato 表达，证明该平台具备体内基因编辑能力。近年来， Trim-Away 技术 因能够 实现胞内蛋白快速降解而受到广泛关注。然而，该技术长期受到抗体难以进入细胞这一问题限制。借助 pFn+216 ，研究团队成功实现 Trim21/ 抗体复合物递送。在 ALK 抑制剂耐药肺癌模型中， EML4-ALK 融合蛋白水平显著下降，表明目标蛋白被有效降解。更重要的是，在小鼠肿瘤模型中，该策略能够显著抑制肿瘤生长，展示出 向疾病 治疗转化的潜力。 从 Cas9 基因编辑，到胞内抗体递送，再到 Trim-Away 蛋白降解， pFn+216 展现出广泛的货物兼容性和功能拓展能力，表明其不仅是一种蛋白递送工具，更有望成为连接基因编辑、蛋白降解和精准治疗的重要技术平台。
该研究提出了一种基于天然铁蛋白的超荷电界面工程策略，构建出兼具高细胞摄取能力、高胞质释放效率和广谱货物兼容性的蛋白递送平台。研究不仅验证了其作为蛋白递送工具的价值，还进一步展示了其在基因编辑、胞内抗体治疗以及靶向蛋白降解等领域的应用潜力。
从更广泛的角度来看，该工作的意义不仅在于开发了一种新的 蛋白入胞 体系，更在于提出了一种可推广的设计理念 —— 通过界面电荷工程重塑天然蛋白结构的生物学行为。研究表明，表面电荷不仅是蛋白质的理化属性，也可以作为决定 蛋白入胞 生物学行为的重要工程参数。未来，随着更多天然蛋白被开发利用， 这一策略有望为下一代 针对细胞内靶点开发 生物大分子药物的设计提供新的思路。
. r; N3 z6 L2 L$ E, I中国药科大学尹骏 教授 、高向东教授、刘玮教授和温州医科大学附属第五医院 纪 建松教授为本文共同通讯作者，中国药科大学博士后刘定康（现重庆医科大学特聘副教授）为本文第一作者，硕士研究生罗鸿和卢庆周为共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74247-x
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