国自然专家喜欢这种提出科学问题的方式，你的项目是这种吗？ ...

心灵剧终丶

来源：市场资讯
（来源：小张聊科研）
在国自然评审中，有一种提出问题的方式几乎每次都能让专家多看一眼，叫做现象的反常。什么叫现象的反常？就是你观察到了一个现象，然后用现阶段的研究进展或者生物学模型去套（解释），发现解释不了：模型告诉你“应该是A”，但实际数据偏偏是“B”。这种矛盾是最有嚼头的科学问题，因为它往往指向一个被长期忽略的机制。
反常可以是临床现象，也可以是基础现象。我们各举一个例子。
( e1 x4 e$ K+ F* C一、临床案例：免疫治疗反而让肿瘤疯长，原因是什么？
先说一个2023年发表在Cancer Cell上的工作：

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5 b8 o' Y, ^, {( ?, b0 mPD-1/PD-L1抑制剂是肿瘤治疗的重大突破。按照现有理论，免疫疗法解除T细胞的刹车，T细胞激活后去杀肿瘤。这是教科书级别的解释。但临床上一直有一个让人不安的反常现象：一部分患者用了免疫治疗后，肿瘤不但没缩小，反而长得比治疗前更快。这叫做“超进展”（Hyperprogressive Disease, HPD）。按照“免疫激活导致肿瘤缩小”这个模型，我们会觉得这种现象不可能发生。但它确实发生了，而且不是个案：临床队列统计显示389例黑色素瘤和375例非小细胞肺癌患者中，HPD的发生率分别达到11%和13%，远高于靶向治疗（2%）或化疗（8%）。更重要的是，HPD患者的生存期显著短于普通进展患者。这个反常不是偶然，值得深挖。
# N7 y6 R2 I+ w5 ^! g. {. V/ n然后他们问了一个关键问题：免疫治疗加速肿瘤生长的机制是什么？
% v% y! x7 ?+ C  J结果发现了一个出乎意料的事情：HPD患者的肿瘤里，CD8+ T细胞浸润和IFNγ信号水平，跟那些完全缓解的患者差不多。也就是说，免疫系统并不是“不工作”，那是什么原因？进一步机制研究发现：CD8+ T细胞分泌的IFNγ，反而激活了一条FGF2-PKM2-NAD+-β-catenin的分子通路，增强了肿瘤的干性，让肿瘤长得更快。

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! A% n- F7 i, D这个研究从临床现象背后的“反常”出发，通过揭示这个反常现象背后的分子机制，再提出FGFR抑制剂联合免疫治疗这个新的治疗策略，以及“IFNγ/FGF/β-catenin三高水平”作为预测HPD风险的分子标志物，就很自然了：临床反常（免疫治疗反而加速肿瘤生长）——队列验证，证明这个是一个普遍且重要的现象——分子机制解析发现IFNγ-FGF2-PKM2通路——提出干预策略。
/ g! K7 e. i0 J4 S二、基础/生物学问题反常：溶酶体酸化的质子来源不是胞浆
2 }5 s- Z4 d* D% S再说一个基础研究或者生物学现象的反常。这个问题在我们今天的推文里讲过，这里只简单提一下矛盾点：教科书上说，溶酶体靠V-ATP酶从细胞浆里抽游离质子来实现酸化。这个说法存在了几十年，但一直有个漏洞——胞浆里其实没有多少游离质子。有人算过，一个酵母细胞的胞浆里游离质子不到3000个，而胞浆里的磷酸和蛋白质侧链对质子的亲和力比V-ATP酶高得多。换句话说，V-ATP酶想从胞浆里“抢”一个质子，难度非常大。那溶酶体到底是怎么酸化的？这项研究发现，真正的质子来源是线粒体。线粒体通过膜接触位点，直接把质子“递”给溶酶体表面的V-ATP酶，而不是靠胞浆扩散。当然，还有另外一项研究也支持了这个发现：
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三、这种提问题的方式，国自然为什么喜欢？
1 b8 v4 N$ z# V总结一下，通过“现象的反常”来提出问题（这就是为什么提出一个科学问题很重要的原因），有三个特点特别对国自然专家的胃口。
第一，它不回避矛盾。很多申请人看到跟自己假设不符的数据，第一反应是“实验做错了”或者“样本有问题”。但反常现象恰恰是最有价值的研究起点。能正视矛盾、追问矛盾，说明你对领域的理解足够深。
第二，它容易引出机制研究。反常是一个钩子，钩子后面是“为什么”。Cancer Cell那篇文章从HPD现象一路追问到IFNγ-FGF2-β-catenin通路，每一层实验都在回答“为什么”。这种层层递进的机制研究，是国自然最欢迎的。
$ h  M' B& A8 D" {- f2 D1 Y1 V第三，它天然有转化价值。反常现象被解析之后，往往能找到新的干预节点。免疫超进展的研究找到了FGFR抑制剂联合治疗的策略；溶酶体酸化的研究则证明恢复酸化可以抑制衰老相关分泌表型。一个有临床出口的基础研究，在评审中天然占优势。
如果你的标书还在写“A基因在B疾病中表达升高，通过C通路促进D表型”，建议你停下来翻翻文献、看看自己的初步数据：这个领域有没有什么“反常”现象被别人忽略了？你的数据里，有没有哪一条跟教科书不太一样？那个“不太一样”，可能就是打动评审专家感兴趣的“亮点”，而非科研热点拼凑出来出来的问题。