KRAS赛道打响专利战

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- R# a: }4 X6 `% |% p4 SKRAS赛道竞争白热化之际，专利战一触即发。
3 v$ z. |$ [1 Q4 Y% t+ u6 Y4月24日，Revolution Medicines（以下简称“RevMed”）向竞争对手Erasca发出法律侵权警告函，指控对方核心候选药物ERAS-0015与自己的明星产品RMC-6236（Daraxonrasib）构成实质等同，涉嫌侵犯专利。
- ^. w& X9 z+ P9 z1 G这场专利战发生的时机耐人寻味——本月，RevMed的全球3期试验证实其RAS(ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib可使经治转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的生存期延长近一倍，这也是首个将二线PDAC的中位OS拉长到1年以上的药物。
Daraxonrasib的突破不仅让RevMed股价暴涨超40%，且形成了“RevMed效应”，带动KRAS赛道多家海内外企业股价同步上涨。其中，Erasca是涨幅最大的一家——此前，其泛RAS分子胶ERAS-0015在临床前研究中对标RMC-6236并宣称更优，由此获得市场的极大关注。
而RevMed发起侵权指控的时间，正值Erasca公布ERAS-0015治疗RAS突变实体瘤患者的1期剂量爬坡初步临床数据。受RevMed指控消息影响，4月27日Erasca股价下跌11%。
, z! C5 e5 O2 Z- x4 ~7 C) u对于这一“黄金赛道”上的中国企业来说，这场诉讼意义重大。ERAS-0015由Erasca在2024年从嘉越医药引进，而据医药魔方NextPharma数据库，目前全球有近10款在研的泛RAS分子胶，中国企业已成为主要玩家。
正如外媒Endpoints News指出的：这一专利诉讼风波，或将波及生物医药行业当下的“中国药企授权潮”。
专利战起，泛RAS分子胶风险几何？


RevMed发出指控是“虚晃一枪”，还是确有其事？又是否会意味着更多机制类似的泛RAS分子胶存在侵权风险？这都需要从RevMed的专利布局来看。
在发出的法律侵权警告函中，RevMed提出了以下三项指控：
) z0 d" M8 `2 y1 k# q3 z9 }其一，Erasca候选药物ERAS-0015与RevMed美国专利（专利号：12409225，以下简称“225号专利”）中主张的特定组合物构成实质等同，依据等同原则，ERAS-0015 涉嫌侵犯该225号专利；
其二，某第三方在一项ERAS-0015相关专利事项中，盗用了RevMed主张的商业秘密，Erasca作为授权被许可方，依据商业秘密相关法律需承担相应责任；
其三，Erasca在公开披露材料中，对ERAS-0015与RMC-6236的临床前数据进行了不当对比。
6 X/ D* ?7 i( `由此，RevMed提出多项要求，包括Erasca需立即停止在美国境内生产、使用、许诺销售、销售及进口ERAS-0015。
医药魔方NextPat医药专利检索平台显示，225号专利保护一类RAS抑制剂，这类RAS抑制剂靶向激活态RAS（即RAS(ON))，通过人工合成配体介导RAS蛋白与广泛表达的胞质分子伴侣亲环蛋白A（CYPA）结合，形成高亲和力三元复合体，进而在 RAS 蛋白上诱导产生全新结合口袋。由此，这一化合物的作用机制是，通过空间位阻封闭RAS与下游效应分子的结合，阻断致癌信号的传导与扩增。
5 @3 o! u' ^4 e  g简单来说，RevMed这份专利布局的高明之处，在于其依据“等同原则”，不只是保护了一个化合物，而是保护了一种技术路线和化合物结构。
6 E: _; B  ?/ v+ BRevMed可谓是泛RAS(ON)分子胶的研发先驱，不难看出这种专利布局意在狙击后来的跟随者，而目前全球多款在研的泛RAS(ON)分子胶采取的都是这一路线，包括ERAS-0015，其机制也是靶向RAS(ON)，通过形成RAS-亲环蛋白A蛋白复合物阻断RAS介导的信号传导。
除了药物机制相同，Erasca一直以RMC-6236为对标并宣称优效，也是RevMed此番发动专利攻击的原因之一。
在临床前研究中，Erasca就以RMC-6236为“对照药物”，称ERAS-0015对亲环素A的结合亲和力约为RMC-6236的 8-20 倍，对细胞增殖的抑制活性增强3-7倍，且在体内的滞留时间更长、在肿瘤组织中的暴露量更高；凭借这些优势，在多种 KRAS 突变细胞衍生异种移植（CDX）模型中，ERAS-0015仅需使用RMC-6236的1/8-1/10的剂量，即可达到与后者相当的肿瘤生长抑制（TGI）效果。
在披露此次1期临床初步结果时，Erasca延续了这一策略，称ERAS-0015治疗KRAS G12X突变NSCLC及KRAS G12X 突变PDAC，在不同有效剂量和不同患者人群中，8周未确认客观缓解率均较RMC-6236更高。
$ \5 e4 H% c( D8 l7 z目前，双方的争端还处于诉讼发起阶段，ERAS-0015是否构成侵权，尚无定论。但对于采取与RMC-6236类似的技术路线的企业来说，这无疑是一个需要重视的警钟。
. ^$ n% P) a! V/ z7 z中国企业突围路
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4 j4 a; y/ |8 N大洋彼岸的专利战硝烟中，已有中国企业闻风而动。
4月29日，劲方医药发表声明，澄清并强调RevMed发出函件所涉主体、产品、争议事项均与公司无关，劲方医药的GFH276 具备完全独立、自主原创的知识产权，不存在类似侵权或商业秘密争议风险。
* X6 N! q( k# C3 i+ X0 O劲方医药进一步表示，其针对Pan-RAS抑制剂项目已构建全面的全球专利布局，涵盖GFH276化合物结构的专利已于2025年3月6日正式公开，专利保护期预计可至2044年。
" T* ]  G# o! j7 T. L8 _& }2 U而身陷专利大战中的Erasca，其实也藏有“后手”，且同样来自中国企业。
2024年5月，Erasca启动RAS特许经营战略许可，并引进两个中国产品，组成其RAS靶向的产品管线。其中ERAS-0015引进自嘉越医药，定位于“潜在同类最优的泛RAS分子胶”，另一款产品ERAS-4001则引进自南京明德新药，是一款“潜在同类首创泛KRAS抑制剂”。值得一提的是，南京明德新药是药明康德的全资子公司，专注于小分子药物研发。
ERAS-4001是一款高活性、高选择性KRAS抑制剂，其创新之处是直接锁定KRAS处于GDP结合非激活状态（即KRAS(OFF))，持续抑制KRAS功能。由此，相较传统RAS抑制剂，ERAS-4001具备更宽的治疗窗口，同时可规避突变选择性抑制剂常见的野生型KRAS介导耐药难题。
目前，ERAS-4001已进入临床1期阶段，探索在KRAS突变实体瘤中的治疗潜力。
而且，就在RevMed发动专利战，为泛RAS分子胶赛道加上一层不确定的阴云时，另一笔交易让业内的关注点来到泛KRAS抑制剂上。
4月28日，艾伯维以14.5亿美元的期权协议和Kestrel Therapeutics深度绑定，主要就是看中其口服小分子泛KRAS抑制剂KST-6051，当日，KST-6051完成1期临床首例患者给药，用于治疗KRAS突变的晚期或转移性实体瘤。
据医药魔方NextPharma数据库，全球目前有88款在研的泛KRAS抑制剂，其中3款处于1/2期临床阶段，进度最快，中国企业占据两席，分别为加科思的JAB-23E73和海博为药业的HBW-016。加科思已于2025年12月与阿斯利康达成合作，双方将共同进行JAB-23E73在中国市场的开发和商业化。
可以说，当前KRAS赛道的风云变幻带来一个启示：当中国创新药企凭借创新能力在前沿赛道拔得头筹、对外授权并参与全球竞争，IP的独立性正在变得前所未有地重要。也只有兼具创新能力和专利攻防能力的企业，才能真正在全球产业舞台上站稳脚跟。
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