国自然基金委公布25年科学中国十大进展，衰老强势上榜 ...
近日国家自然科学基金委公布 2025 年度中国科学十大进展，神经、衰老、基因编辑三大生物学方向强势上榜，衰老研究凭借炎性衰老机制解析等重大成果成为前沿研究焦点。而衰老与癌症的高度关联性早已成为学界共识，血液 DNA 甲基化表观遗传衰老标志物作为能精准反映人体真实生物衰老程度的重要指标，其预测死亡率的价值已被证实，但这类标志物对癌症风险的预判能力、不同类型标志物的预测效果差异，此前始终缺乏系统全面的验证分析，相关研究证据较为零散，也成为衰老与癌症交叉领域的研究痛点。今天给大家分享一篇2026年1月，莫纳什大学在Ageing Research Reviews期刊发表题为“Genetic ablation of the TET family in retinal progenitor cells impairs photoreceptor development and leads to blindness”的研究论文。文章系统梳理了2013-2025年开发的36种表观遗传衰老标志物，并基于墨尔本协作队列（MCCS）的3624例 8 类癌症大样本嵌套病例-对照研究，对新旧标志物开展标准化的癌症风险关联分析，同时探究免疫细胞异质性、诊断时间等关键因素的影响，厘清表观遗传衰老标志物与癌症风险的真实关联，为后续开发更优的癌症风险预测标志物、解析衰老与癌症的分子关联提供关键证据。
一、研究基础
研究通过文献梳理，将2013-2025年开发的36种 DNA甲基化表观遗传衰老标志物分为4类，明确了各代标志物的研发逻辑、靶标和核心特征，为后续生信分析的标志物选择提供依据：
第一代：以预测实际年龄为靶标（如HannumAge、HorvathAge），新增因果富集时钟（CausAge/DamAge/AdaptAge），对癌症风险预测价值有限；
第二代：以预测死亡率为靶标（如PhenoAge、及衍生指标mFitAge/bAge），整合临床生物标志物、吸烟暴露等信息，与健康风险关联更强；
第三代：以预测衰老速率为靶标（DunedinPoAm/DunedinPACE），基于纵向临床数据开发，更贴近真实衰老过程；
其他标志物：聚焦衰老特定特征（如端粒长度mTL、衰弱指数 mFrailty）、有丝分裂时钟（epiTOC2/stemTOC）、随机表观遗传突变（SEM/hypoSEM/hyperSEM）。
图1：表观遗传衰老标志物分类汇总图
二、研究思路和实验设计流程
本研究的生信分析为嵌套病例-对照研究设计，基于MCCS中40-69岁白人欧洲裔人群，从数据预处理、标志物计算、相关性分析、关联分析、分层与校正分析五个维度开展：
1.研究样本与数据基础
病例组：8类癌症共3624例患者（乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、肺癌、成熟 B 细胞肿瘤、前列腺癌、尿路上皮癌），通过癌症登记库确定；
对照组：采用发病密度抽样与病例匹配（年龄、性别、出生地、样本类型、招募波次，肺癌研究额外匹配吸烟状态）；
表观遗传数据：外周血样本的全基因组DNA甲基化数据，由Illumina Human甲基化450K芯片检测；
2.表观遗传衰老标志物的计算与预处理
计算26 种标志物：涵盖 PC 校正的第一代标志物（PCHannumAge）、第二代 GrimAge 衍生指标、第三代衰老速率指标、有丝分裂时钟、SEM 等；
预处理步骤：年龄校正→缩尾处理（Winsorised）→Z评分标准化，消除量纲和年龄混杂，保证标志物间的可比性。
3.标志物的相关性与可靠性分析
Pearson相关系数：分析年龄校正后标志物间的相关性，发现同类标志物相关性显著（如GrimAge 衍生物 r~0.8、有丝分裂时钟 r~0.95），SEM与其他标志物近乎无相关；
组内相关系数（ICC）：基于147对基线技术重复和620对研究重复样本，评估标志物可靠性，发现PC 校正的标志物 ICC>0.8，可靠性优于非PC 校正版本。
4.表观遗传衰老标志物与癌症风险的关联分析
采用条件逻辑回归模型，以比值比（OR）估计相对风险（RR），构建4层逐步校正模型，层层剥离混杂因素，明确标志物的独立关联效应：
模型
校正内容
核心作用
Model 1
仅匹配变量
基础关联分析，同时按诊断时间分层（≤5年或>5年），检验时间特异性
Model 2
匹配变量 + 社会人口学 / 生活方式因素（吸烟、BMI、饮食等）
消除生活方式混杂
Model 3
Model 2+6 类白细胞比例（Houseman 算法）
初步校正免疫细胞异质性
Model 4
Model 2+12 类免疫细胞亚群比例（EpiDISH 算法）
精细校正免疫细胞异质性，探究细胞类型对关联的影响
5.分层分析与异质性检验
诊断时间分层：检验标志物对近期（≤5年）和远期（>5年）癌症发病的预测差异，通过似然比检验评估异质性；
癌种分层：分别分析8 类癌症与标志物的关联，对比不同癌种的关联强度和特异性；
标志物分层：对比第一代/第二代/第三代及其他标志物的预测效能，明确最优标志物。
三、核心研究结果
1.关联效应的异质性：表观遗传衰老标志物与癌症风险的关联在标志物间、癌种间差异显著，整体关联较弱；肺癌、尿路上皮癌（吸烟相关癌种）与GrimAge（第二代经典的表观遗传衰老标志物）及其衍生物关联最强（如GrimAge2 的RR=1.88），前列腺癌近乎无关联，胃癌/肾癌因样本量小接近零关联（图2）；
图2：MCCS中表观遗传年龄与癌症风险的关联
2.免疫细胞异质性的关键作用：成熟B细胞肿瘤与有丝分裂时钟、SEM的强关联，在精细校正12 类免疫细胞亚群后显著衰减（如hyperSEM 的RR从1.51降至1.13），提示该关联主要由免疫细胞组成异质性解释；其他癌种的关联经细胞校正后也有不同程度衰减（图3）；
图3：MCCS中衰老和癌症风险的表观遗传标记之间关联的效应热图分析
3.诊断时间的特异性：多数标志物对≤5年诊断的癌症关联更强，尤其成熟B细胞肿瘤（hyperSEM的RR=2.48），提示部分标志物可能反映癌前病变或早期肿瘤的表观遗传改变（图3）；
4.标志物效能对比：第二代（GrimAge及其衍生物）和第三代（DunedinPACE）标志物的关联效能显著优于第一代；新型因果富集时钟（CausAge/DamAge）未展现出更优预测价值，对癌症风险的关联仍较弱（图2、图3）。
四、结论
1.现有表观遗传衰老标志物对癌症风险的预测价值有限，仅对吸烟相关癌种（肺癌、尿路上皮癌）有较显著的关联，且新型标志物未较经典标志物（GrimAge/PhenoAge）实现效能提升；
2.免疫细胞异质性是表观遗传衰老标志物与癌症风险关联的重要混杂因素，精细的细胞类型校正是后续生信分析的必要步骤；
3.血液DNA甲基化标志物主要反映全身系统性衰老，而非肿瘤组织特异性的表观遗传改变，未来需开发整合组织特异性衰老特征、炎症、免疫指标的新型标志物，以提升癌症风险预测效能。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.arr.2026.103041
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