药明生物最新研究成果登上AACR期刊封面
细胞因子用于临床治疗已经历了几十年的漫长探索。其中common γ chain家族的细胞因子IL-2, IL-15最具代表性。IL-2经历了重组蛋白，融合蛋白，non-a IL-2, 减弱型IL-2的多年尝试，终于迎来了PD-1/IL-2的临床突破¹。而IL-15的探索之路似乎更加曲折。Anktiva是唯一获批的IL-15突变体（N72D）²，与卡介苗联用局部注射用以治疗非肌肉浸润性膀胱癌。但其免疫毒性严重限制了在更广泛癌种中的系统应用。众望所归的减弱型IL-15却一直在临床研究阶段石沉大海。之前，研究人员一直将IL-15向IL-2的方向改造，希望获得和IL-2同样的T 细胞激活功能，且避免Treg的扩增。然而近年的多篇文章已证实天然IL-2起作用离不开CD25的结合，而IL-15改造后也不具有这种性质，不能完全发挥IL-2的生物学功能。IL-15本身的生物学机制则并没有得到如IL-2一般深入的研究。
近日，药明生物团队在American Association for Cancer Research的《Molecular Cancer Therapeutics》期刊上发表了封面文章，报道了其具有独特设计的CD122偏向性IL-15细胞因子，并深入解析了该分子的生物学功能和抗肿瘤机制3。研究也阐明，IL-15缺乏CD25的结合，无法获得IL-2的生物学功能，因此将IL-15向IL-2的方向改造是不可行的。
以下为该文章的中文编译版，
基于深入的生物学分析及蛋白工程经验，设计全新的IL-15
IL-15的天然功能依靠CD122 (IL-2/15Rβ)受体亚单位介导。因此，在IL-15改造中需要保留其对CD122的亲和力，这对于IL-15在NK和memory CD8+ T细胞中的功能至关重要。IL-2对CD122的亲和力则比IL-15低了千倍，这恰恰是IL-2与IL-15关键区别。当把IL-15与CD122的界面减弱为IL-2的结合水平时，IL-15便失去了对memory T细胞的功能，反而会更多地扩展naïve T细胞，减弱对肿瘤免疫的直接促进作用。
表1. IL-2和IL-15与受体的亲和力差异
图1. Weak-β IL-15促进naïve T细胞增殖
基于对IL-15独特生物学的分析，药明生物团队多维度解读复合体结构信息，并通过蛋白结构分析和自由能预测等方法，综合考虑其免疫原性及成药性，最终发现了一个全新的IL-15突变体，并构建成Fc 融合蛋白——V0013。这种独特的生物学设计保留了IL-15本身对CD122的偏好性，同时减弱了毒性；对IL-15结构进行最大限度保留，从而降低免疫原性。除此之外，V0013还保留了小鼠的跨物种结合力，从而能让团队在小鼠疾病模型中进行深入的生物学研究。而以往的减弱型IL-15的改造都丢失了小鼠结合，使得那些分子缺乏有效的功能性和原理性研究。
图2. V0013的示意图与结构设计
图3. V0013在小鼠上可以发挥功能，并具备更长的半衰期
更高的安全性及更好的免疫激活功能
在小鼠中，V0013的最大耐受剂量提高了16倍以上，单次给药就可以显著和持续地诱导NK 及T细胞的扩增，且不引起外周免疫异常激活，是更安全且有效的IL-15。在V0013的作用下，小鼠NK细胞的扩增窗口明显大于CD8+ T细胞以及memory CD8+ T细胞，结果印证了V0013对NK细胞更强的偏向性，这种效果和天然IL-15是一致的，和NK细胞上CD122更高的表达量密切相关。V0013保留了IL-15的这种天然偏好性，同时改善了WT IL-15的耐受性问题，是一个更优的IL-15突变体。
图4. V0013促进小鼠外周NK 及T细胞增殖
V0013促进NK细胞的激活及扩增，进而增强NK细胞的直接肿瘤杀伤效果。在Daudi肿瘤模型中，V0013有更强的肿瘤抑制功能，并且肿瘤中的NK细胞在治疗后表现出更强的增殖及杀伤活性。V0013激活NK细胞，也进一步增强了经典治疗型单抗Daratumumab的功能。
图5. V0013激活NK细胞后发挥抗肿瘤功能
V0013及WT IL-15的肿瘤抑制作用是通过NK细胞实现的
此外，该研究也首次证实了在免疫系统健全的小鼠中，IL-15的肿瘤抑制功能是靠NK细胞实现的。在CT-26小鼠模型中，V0013有明显的肿瘤抑制作用，但这种功能在清除NK细胞后就消失了。而清除CD8+ T细胞则并不影响野生型IL-15及V0013的功能。这说明IL-15的抗肿瘤效果更依赖NK细胞，IL-15并不会单独诱导CD8+T细胞的杀伤功能。
图6. V0013及WT IL-15通过NK细胞发挥肿瘤抑制功能
当T细胞已经被肿瘤细胞激活时，V0013则可以进一步扩增CTL细胞数目，增强肿瘤抑制功能。在A375免疫人源化肿瘤模型中，人T细胞被激活，在这种情况下注射V0013会明显扩增CTL细胞，增强其肿瘤杀伤功能。与CD122结合能力较弱的其他IL-15分子（weak-β IL-15）相比, V0013和野生型IL-15有更强的T细胞扩增能力，尤其是memory T细胞，这也带来更强的肿瘤抑制能力。
图7. V0013可以促进肿瘤特异性T细胞扩增并增强其肿瘤杀伤能力
更强的免疫细胞激活功能
深入分析表明，与其他IL-15分子（weak-β IL-15）相比，V0013在诱导NK细胞激活和增殖上有更强的能力。在刺激早期，V0013诱导更强的NK细胞增殖及分裂，伴随相关信号通路的增强，以及NK细胞表面激活受体和趋化因子的上调。而weak-β IL-15诱导更多的NK细胞自噬凋亡。在CD8+ T细胞上，二者则没有明显区别。
图8. V0013与Weak-β IL-15在激活NK细胞上的差异
而在肿瘤特异性CTL细胞上，V0013更倾向于促进细胞向效应型及记忆型分化，进而促进更强的免疫反应及肿瘤杀伤。而weak-β IL-15则对免疫激活没有太大功能，无法阻止肿瘤持续生长。
图9. V0013与Weak-β IL-15在激活肿瘤浸润性CTL细胞上的差异
总结
V0013不仅展示了药明生物蛋白工程平台的经验与实力，也是药明生物在肿瘤学、免疫学、细胞因子上深厚科研能力的体现。团队首先详细剖析了IL-15的生物学机制，继而深入分析了现有IL-15突变体的不足，从生物学出发，设计、筛选得到了一个全新的分子。
药明生物进一步对V0013分子的PK/PD/安全性/有效性进行详尽检测，对肿瘤浸润性免疫细胞进行多维度分析，并对不同IL-15的分子机制深入探究，确立了分子的优势，揭示了其优越性的生物学基础。
以生物学机制为出发点，融合了独特蛋白设计而得到的V0013分子，有希望克服目前许多IL-15突变体的瓶颈，带来新的应用突破。
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