Nat Commun丨杨巍维课题组合作揭示HMGCS1驱动胆固醇依赖的质膜修复助力肿瘤 ...
6 月 5 日， Nature communications 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维团队 与上海市胸科医院姚烽团队 以及中国医科大学附属第一医院曲秀娟团队 的合作研究成果： HMGCS1 drives cholesterol-dependent membrane repair and shields tumor cells from lymphocyte attack 。 该研究揭示了胆固醇合成关键酶HMGCS1通过驱动质膜修复帮助肿瘤细胞抵抗免疫杀伤，进而促进肿瘤免疫逃逸的新机制。
细胞毒性淋巴细胞是机体抗肿瘤免疫的核心执行者，其通过释放穿孔素在肿瘤细胞质膜上形成孔道，进而使颗粒酶进入 肿瘤 细胞内部诱发凋亡。尽管该机制已被充分认识，但肿瘤细胞如何通过代谢 重塑 来修复质膜损伤、逃避免疫杀伤， 尚不清楚 。
本研究通过系统性代谢酶筛选，锁定 HMGCS1 为调控质膜修复的关键代谢酶。 机制研究表明， HMGCS1 通过启动胆固醇合成途径，一方面为质膜重建提供结构基础，另一方面，胆固醇可作为信号分子直接结合并招募带电多泡体蛋白 4B （ CHMP4B ）定位于质膜损伤处，从而加速修复进程。 此外，研究还发现致癌信号激活、细胞因子刺激及缺氧微环境均可通过激活转录因子 c-Jun ，上调 HMGCS1 的表达，进而强化肿瘤细胞的质膜修复能力。在肺癌患者样本中， c-Jun 活化水平、 HMGCS1 表达量、胆固醇含量以及质膜 CHMP4B 定位均与抗 PD-1 免疫疗法的疗效呈负相关。
该研究系统阐释了代谢酶HMGCS1在肿瘤免疫逃逸中的核心功能，首次确立了“代谢重编程—质膜修复—免疫抵抗”的新型调控轴。这提示 HMGCS1 及其 介 导的胆固醇合成通路不仅可作为评估免疫治疗响应的新型生物标志物，更为逆 转免疫治疗耐药提供了潜在的联合干预靶点。
分子细胞卓越中心杨巍维研究员、上海市胸科医院姚烽主任医师、张亚娟副研究员和中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授为该论文的共同通讯作者。上海市胸科医院张亚娟副研究员、分子细胞卓越中心王思瑶博士、 海军军医大学第一附属医院 罗天航主任医师 及 上海市胸科医院杨海堂主治 医师 为该论文的共同第一作者。
HMGCS1 驱动胆固醇依赖的质膜修复并保护肿瘤细胞免受淋巴细胞攻击
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74022-y
制版人： 十一
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