Cell Metabolism | 华中科技大学同济医院陈勇团队找到肥胖治疗新靶点 ...
人体内的米色脂肪细胞本可以像小型“供暖器”一样燃烧能量、帮助减肥，但为何这套系统常常效率不高？过去，科学家已经知道脂肪组织在受到寒冷或药物刺激后会激活产热程序，但其中是否存在某种自我限制的“刹车”机制，一直未被完全揭示。2026年5月14日，华中科技大学同济医院陈勇教授团队在国际学术期刊《细胞·代谢》（Cell Metabolism）上发表了一项题为《脂肪因子IL-11/IL-11Ra通过约束鞘脂代谢限制米色脂肪细胞的产热能力》的研究。该研究首次发现，米色脂肪细胞自身会分泌一种名为IL-11的脂肪因子，它通过与细胞表面的IL-11受体α（IL-11Ra）结合，形成一个负反馈回路，像“刹车”一样防止热量过度消耗。通过基因敲除或设计多肽药物阻断这一信号，研究人员成功让肥胖小鼠减轻体重并改善代谢。
研究团队首先观察到，当给小鼠注射激活产热的药物CL-316243后，脂肪组织中IL-11的表达显著升高，且集中在表达Ucp1（产热蛋白）的米色脂肪细胞周围。进一步实验表明，无论是小鼠还是人类的米色脂肪细胞，在受到产热刺激时都会大量分泌IL-11。而在肥胖小鼠和肥胖人群中，IL-11及其受体的水平与腰臀比、血糖、甘油三酯等代谢指标呈正相关，提示这一通路可能与代谢失调密切相关。
为了弄清IL-11/IL-11Ra究竟如何调控脂肪功能，研究人员构建了脂肪细胞特异性IL-11Ra基因敲除小鼠。令人惊讶的是，这些小鼠在寒冷环境或药物刺激下，白色脂肪组织中的Ucp1表达明显升高，产热基因被激活，核心体温和体表温度均高于普通小鼠。更重要的是，经过10周高脂饮食喂养，敲除小鼠的体重增长显著减少，脂肪垫和肝脏重量下降，脂肪细胞体积变小，肝脏脂肪堆积和纤维化也得到缓解。同时，它们的耗氧量、产热量、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性都明显改善，血脂水平也更健康。
在机制探索上，团队通过脂质组学分析发现，IL-11Ra缺失后，脂肪组织中变化最显著的脂质类别是鞘脂（sphingolipid），其中关键代谢物S1P（鞘氨醇-1-磷酸）的水平大幅上升。进一步研究确认，IL-11通过激活STAT3信号通路，抑制了鞘脂代谢中的关键酶——鞘氨醇激酶1（Sphk1）的转录，从而减少了S1P的生成。而S1P则通过其受体S1pr1，促进内质网向线粒体转运钙离子，进而增强线粒体功能和细胞产热。如果用小分子药物或基因敲低的方法抑制Sphk1，则IL-11Ra缺失带来的代谢益处完全消失。
基于上述发现，研究团队设计了一种能够阻断IL-11与IL-11Ra结合的多肽拮抗剂。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，局部注射该多肽显著抑制了体重增长，减少了多个脂肪组织和肝脏的脂肪积累，同时改善了胰岛素抵抗和血脂异常。这一结果表明，靶向IL-11/IL-11Ra信号通路的肽类药物具有治疗肥胖及相关代谢疾病的潜力。
该研究不仅首次揭示了米色脂肪细胞来源的IL-11作为内源性“能量刹车”的关键作用，还为肥胖和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病提供了一个全新的药物靶点。目前，团队正在推进该多肽拮抗剂的临床前安全性评价，未来有望进入临床试验阶段。
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BioPeers
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